毒理学安全性评价程序

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1、第十一章 毒理学安全性评价程序公共卫生学院卫生学教研室一、化学品管理过程中毒理学家的作用参与法律、法规制定，提供技术支持、咨询对现有化学物提出优先管理的化学品，并为 制订安全限值提供理论依据 对化学品分类、分级、标签管理提供技术支 持、咨询 对新产品进行安全性评价，参与评审 环境污染物健康危险度评价 化学事故的应急救援二、化学毒物的危险度评价 危险度 又称危险性，指在特定条件下，因接 触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、 引起疾病甚至导致死亡的预期概率。可接受的危险度 可接受的危险度系指公众和社会在精 神、心理等各方面均能承受的危险度。 （一）基本概念危险度评价目的是确定可接受 的危险度，为政

2、府管理部门正确做 出卫生和环保决策、制定相应的卫 生标准提供科学依据，从而最大限 度的保护广大人民群众的身体健康 。 （二）危险度评价步骤 、危害性认定、 、剂量反应关系评价、 、接触评定 、危险度特征分析。 1、危害性认定 危害性认定是危险度评价的第一 阶段，为定性评价阶段。目的是：确定待评化学毒物在一定条件下 与机体接触后，能否产生损害效应； 效应的性质和特点如何；化学毒物与 损害效应之间有无因果关系。 2、剂量反应关系评价 剂量反应关系评价为定量危险度评价， 其目的是： 在认定待评化学毒物具有危害性的基础上 ，依据人群流行病学调查资料和毒理学研 究结果，阐明不同剂量水平的待评化学毒 物与

3、接触群体中出现的最为敏感的关键性 有害效应发生率之间的定量关系，确定合 适的剂量反应曲线，并获得特定接触剂 量下评价人群危险度的基准值。 人群接触剂量的估测不仅应考虑 到经由不同途径吸收时吸收率的影响 ，还要注意一种化学毒物经由多种途 径进入机体的可能性。另外，接触剂 量与靶器官剂量并非总是平行，而只 有后者才能引起损害效应，故估测接 触剂量时应结合健康效应进行。 3接触评定 接触评定是危险度评价的第三个 阶段，目的是：确定危险人群接触待评化 学物质 的总量并阐明接触特征，为危险度评 价提供可靠的接触数据或估测值。如 经此阶段认定待评化学毒物与人群无 接触或虽有接触但不能引起健康损害 ，则危险

4、度评价可不再向下进行。接触评定涉及环境有害物质与接触人群 两方面的研究。对于环境有害物质，要弄清其来源、在 环境中存在的总量及在不同介质(空气、水体 、土壤和食物)中的分布、转运、转化的情况 和 消长规律。对于接触人群，不仅要掌握人数、构成 、范围等资料，尤其要注意抽样的代表性问 题。否则会带来很大的不确定性。如对接触 机会较多(如生产工人)或较为敏感的某些亚 群 (如老弱病残者)需区别对待，分别进行评 价。 4危险度特征分析 是危险度评价的最后总结阶段。 通过对前三个阶段的评定结果 进行 综合、分析、判断、测算待评化学毒 物在接触人群中引起危害概率(即危险 度)的估计 值，并以文件的形式阐明

5、 该物质可能引起的公众健康问题，为 政府管理机构决策提供科学依据。 三、外来化合物毒理学 安全性评价程序1.外来化合物的安全性外来化合物的安全性是指一种化合 物在规定的使用方式和用量条件下，对 人体健康不致产生任何损害，即不引起 急性、慢性中毒，亦不致对接触者（包 括老、弱、病、幼和孕妇）及其后代产 生潜在危害。 （一）概念2.每日容许摄人量(ADl) 每日容许摄人量是指容许正常成人每日 由外界环境摄人体内某种化学物质的总 量。也即是人类终生每日摄人该化学物 质，对人体健康不引起任何已知不良效 应的剂量，通常以mgkg体重表示。 3.最高容许浓度(MAC) 我国规定的车间空气中有害物质MAC是

6、 指车间内工人工作地点空气中某种化学 物质不应超过的限值。在该浓度下长期 从事生产劳动，不致引起急、慢性职业 危害。 4.外来化合物安全性毒理学评价外来化合物安全性毒理学评价是通过动物 试验和对人群的观察，阐明待评化合物的毒 性及其潜在危害，决定其是否进入市场或阐 明安全使用的条件，以达到最大限度的减小 其危害作用、保护人民身体健康的目的，并 为制订预防措施和卫生标准提供理论依据。 (二)我国现行的毒理学安全性评价程序：第一阶段包括急性毒性试验和局部毒性试验；第二阶段包括蓄积试验、遗传毒性试验和致畸 试验； 第三阶段包括亚慢性毒性试验、生殖试验和代 谢试验； 第四阶段包括慢性毒性试验和致癌试验

7、。 （三）安全性毒理学评价程序的原则对一种外来化合物进行毒性试验时，通常 采取分阶段进行的原则。 、通常在化学物质投产之前或登记、销售之 前，必须进行第一、二阶段的试验。 、凡属我国首创、产量较大、使用面广、接 触机会较多、或化学结构提示有慢性毒性和 或致癌作用可能者，必须进行第四阶段的试验 。 、对于有一定毒性资料的仿制品，如 生产单位能证明其产品的化学结构、理 化性质、纯度、杂质成分及含量均与国 外原产品相似，并经一项急性毒性试验 和一项致突变试验核对，结果与国外产 品的毒性资料或文献资料一致，一般不 再继续进行实验，可参考国外有关资料 或规定作出评价 。如产品质量或毒理 学试验结果与国外

8、产品或资料不同，必 须完成第一、二阶段的试验。 、对于有些待评化学物，进行部分毒 性实验后发现其毒性很小，即可对该化 学物安全性做出评价。 、有些待评化学物在毒性评定试验进 行到某一阶段，或仅进行了某些试验， 发现其毒性太大，没有应用前景。应放 弃，不需要进行以后各阶段的试验。四、食品安全性毒理学评价程序（一）受试物的要求、提供受试物(必要时包括杂质)的物理、化学性质(包括化学结构、纯度、稳定性等)。、受试物必须是符合既定的生产工艺和配方的规格化产品，其纯度应与实际应用的相同，在需要检测高纯度受试物及其可能存在的杂质的毒性或进行特殊试验时可选用纯品，或以纯 品及杂质分别进行毒性检测。 （二）食

9、品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容及结果判定 第一阶段：急性毒性试验。经口急性毒性：LD50，联合急性毒性。目的：测定LD50，了解受试物的毒性强度、性质和可能的靶器官，为进一步进行毒性试验的剂量和毒性判定指标的选择提供依据。 急性毒性试验结果判定如LD50剂量小于人的可能摄入量的10倍，则放弃该受试物用于食品，不再继续其他 毒理学试验。如大于10倍者，可进入下一阶段毒理学 试验。凡LD50在人的可能摄入量的10倍左右时， 应进行重复试验，或用另一种方法进行验证 。 第二阶段：遗传毒性试验，传统致畸试验，短期喂养试验。1.遗传毒性试验遗传毒性试验的组合必须考虑原核细胞和真核细胞、生殖细胞与

10、体细胞、体内和体外试验相结合的原则。目的：对受试物的遗传毒性以及是否具有潜在致癌作用进行筛选。2.常用遗传毒性试验细菌致突变试验：鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验(Ames试验)为首选项目，必要时可另选和加选其他试验。 小鼠骨髓微核率测定或骨髓细胞染色体畸变分析。 小鼠精子畸形分析和睾丸染色体畸变分析。其他备选遗传毒性试验：V79/HGPRT基因突变试验、显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验，程序外DNA修复合成(UDS)试验。 遗传毒性试验结果进行判断。如其中三项试验为阳性，则表示该受试物很可能具有遗传毒性作用和致癌作用，一般应放弃该受试物应用于食品；毋需进行其他项目的毒理学试验。如其中两

11、项试验为阳性，而且短期喂养试验显示该受试物具有显著的毒性作用，一般应放弃该受试物用于食品；如短期喂养试验显示有可疑的毒性作用，则经初步评价后，根据受试物的重要性和可能摄入量等，综合权衡利弊再作出决定。如其中一项试验为阳性，则在被选试验中选 择两项遗传毒性试验。如再选的两项试验均为阳性，则无论短期喂养 试验和传统致畸试验是否显示有毒性与致畸作 用，均应放弃该受试物用于食品；如有一项为阳性，而在短期喂养试验和传统致 畸试验中未见有明显毒性与致畸作用，则可进 入第三阶段毒性试验。 如四项试验均为阴性，则可进入第三阶段 毒性试验。 3.传统致畸试验 目的：了解受试物对胎仔是否具有致畸作用 。 4.短期

12、喂养试验：30d喂养试验。目的：通过30d喂养试验，进一步了解其毒 性作用，并可初步估计最大无作用剂量。 短期喂养试验结果判定在只要求进行两阶段毒性试验时，若短期喂养试验未发现有明显毒性作用，综合其他各项试验即可作出初步评价；若试验中发现有明显毒性作用，尤其是有剂量反应关系时，则 考虑进行进一步的毒性试验。 第三阶段：亚慢性毒性试验90d喂养试验繁殖试验代谢试验。90d喂养试验目的：观察受试物以不同剂量水平经较 长期喂养后对动物的毒性作用性质和靶器官，并初步 确定最大无作用剂量；繁殖试验目的：了解受试物对动物繁殖及对仔代的致 畸作用，为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据 。代谢试验目的：了解

13、受试物在体内的吸收、分布和排泄速度以及蓄积性，寻找可能的靶器官；为选择慢性毒性试验的合适动物种系提供依据；了解有无毒性代谢产物的形成。 根据90d喂养试验、传统致畸试验、繁殖试验三项试验中所采用的最敏感指标所得的最大无作 用剂量进行评价，原则是：、最大无作用剂量小于或等于人的可能摄入 量的100倍者表示毒性较强，应放弃该受试物用于食品。、最大无作用剂量大于100倍而小于300倍者，应进行慢性毒性试验。 、大于或等于300倍者则不必进行慢性毒性试 验，可进行安全性评价。 第四阶段：慢性毒性试验(包括致癌试验)目的：了解经长期接触受试物后出现的毒性作用，尤其是进行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用；最后确定最大无作用剂量，为受试物能否应用于食品的最终评价提供依据。 根据慢性毒性试验所得的最大无作用剂 量进行评价，原则是： 、最大无作用剂量小于或等于人的可 能摄入量的50倍者，表示毒性较强，应 放弃该受试物用于食品。 、最大无作用剂量大于50倍而小于 100倍者，经安全性评价后，决定该受 试物可否用于食品。 、最大无作用剂量大于或等于100倍 者，则可考虑允许使用于食品。