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1、COS 认证认证生产现场检查程序生产现场检查程序及注意事项及注意事项 北京迈迪凯科技发展有限公司主讲人：冯伟韬2024/8/251MDC 一、取得一、取得COSCOS证书的流程证书的流程1.按CTD格式编写COS申请文件；2.将申请文件和申请表递交EDQM，并缴纳审查费3000欧元；并同时按指定方式寄送2批样品；3.认证秘书处收到申请文件后，在一定期限内将安排专家委员会评审；4.如果EDQM认为必要时，将会通知厂家接受GMP现场检查，并确定检查的时间，厂家需要交纳检查费5000欧元；5.检查前会要求厂家填写EDQM的问卷表或提供厂方SMF(生产现场主文件)2024/8/25MDC 一、取得一、
2、取得COSCOS证书的流程证书的流程6.EDQM实施现场检查,并提出存在缺陷;7.相关缺陷的整改与答复；8.认证秘书处按照COS文件和现场检查的综合评审结果给出是否可以颁发CEP证书的结论。9.获得COS证书后进行文件的修订（5年的定期修订和期间相关修订）。2024/8/25MDC 二、二、COS申请生产现场检查申请生产现场检查问卷表问卷表(questionnaire)1. 一般信息一般信息: :主要介绍公司及生产现场一般情主要介绍公司及生产现场一般情况况( (名称名称, ,地址、联系方式等地址、联系方式等) )2.生产场地的生产活动：说明什么产品，生产场地的生产活动：说明什么产品，产品的反应
3、路线，所用到的反应物、溶产品的反应路线，所用到的反应物、溶剂、催化剂，生产流程，产量等剂、催化剂，生产流程，产量等3.人员人员: :说明公司的机构组成、人员（高、说明公司的机构组成、人员（高、中、基层）分工基本情况，质量技术人中、基层）分工基本情况，质量技术人员员（高、中、初级高、中、初级）的比例情况的比例情况2024/8/25MDC 二、二、COS申请生产现场检查申请生产现场检查问卷表问卷表(questionnaire)4.生产设施和公用系统生产设施和公用系统: :说明全公司、厂说明全公司、厂房、公共系统（空调、工艺用水、蒸汽、房、公共系统（空调、工艺用水、蒸汽、供电）等的布局情况供电）等的
4、布局情况、用途及技术性能。用途及技术性能。还应说明包括有关物料管理，废弃物处还应说明包括有关物料管理，废弃物处理、职业安全等方面的情况。理、职业安全等方面的情况。2024/8/25MDC 二、二、COS申请生产现场检查申请生产现场检查问卷表问卷表(questionnaire)5. 设备：设备：生产所使用的主要设备一览表，说明它们的能力、技术参数和用途。6. 计算机系统：计算机系统：简要描述计算机生产管理系统及其界限范围。7. 文件文件：说明公司质量管理文件系统结构2024/8/25MDC 二、二、COS申请生产现场检查申请生产现场检查问卷表问卷表(questionnaire)8. 确认和验证：
5、确认和验证：简述设备确认的一般程序；简述生产工艺验证及相关验证的方针等。9. 变更控制：变更控制：简述评估变更对产品质量影响的程序10. 合同生产商或合同合同生产商或合同QC实验室：实验室：有没有，有的话，说明它们的一般情况（名字及地址等）2024/8/25MDC 二、二、COS申请生产现场检查申请生产现场检查问卷表问卷表(questionnaire)11. 物物料料管管理理：说明所用生产物料主要供应商的情况，并简要描述供应商评估程序和被认为是关键物料的审计12. 取样：取样：说明物料取样特殊设施或专门区域？并简要描述取样程序13. 分装和贴签：分装和贴签：简要描述分装和贴签的流程。14. 工
6、程：工程：简要说明工程技术部门的组成及相关管理程序2024/8/25MDC 二、二、COS申请生产现场检查申请生产现场检查问卷表问卷表(questionnaire)15. 质量管理质量管理:说明公司和生产现场是否已经建立以及建立了何种质量保证体系。简要描述质量保证、质量控制和生产部门之间的关系。说明公司员工对ICH Q7A及WHO GMP的掌握程度。16.拒收、拒收、 回收，返工和退回：回收，返工和退回：简要描述在生产的不同阶段“不合格”产品是如何处理的。2024/8/25MDC 二、二、COS申请生产现场检查申请生产现场检查问卷表问卷表(questionnaire)17. 稳定性试验和复检日
7、期：稳定性试验和复检日期：描述活性成分稳定性研究确定复检日期的实施方法。18. 投诉和召回程序：投诉和召回程序：简要描述投诉和召回程序2024/8/25MDC 三、生产现场检查三、生产现场检查1.概述：两个符合三人小组2-3天动态生产2024/8/25MDC 三、生产现场检查三、生产现场检查第一天第一天 检查开始（上午9时） 1.与会人员:检查小组成员,厂方领导、主要陪检人员及专业翻译2.带队检查官宣布检查开始 3. EDQM代表介绍EDQM成员及进行的现场检查计划、范围和目的；厂方领导介绍本公司与会人员。2024/8/25MDC 三、生产现场检查三、生产现场检查4.被检查方做公司总体情况介绍
8、和在生产现场所进行的生产和管理活动概况性介绍4.1以问卷表或SMF为基础4.2英文幻灯或多媒体手段!4.3不超过15分钟2024/8/25MDC 三、生产现场检查三、生产现场检查5.被检查方的QA负责人介绍本公司的质量保证体系,内容包括：-质量管理体系及人员情况-文件与记录-验证方针-投诉，召回和退货-“不合格”和其它偏差的处理-年度质量回顾不超过45分钟2024/8/25MDC 三、生产现场检查三、生产现场检查6. 按生产工艺顺序检查生产设施起始物料仓库：接收，取样，备料，记录 一般下午6点钟结束。2024/8/25MDC 三、生产现场检查三、生产现场检查第二天（9点开始）7. 厂方介绍被检
9、查产品的现行生产工艺。7.1英文流程图！7.2与COS申请文件一致！2024/8/25MDC 三、生产现场检查三、生产现场检查8. 按生产工艺顺序检查生产设施8.1生产车间：如生产设备，文件和指令，卫生清洁和维保，批生产记录，校验，污染控制，过程控制8.2成品仓库：如包装，贴签，储存及记录8.3QC实验室（化学和微生物）：如各种程序，取样，对杂质情况的分析方法验证，稳定性实验。 8.4工艺用水的供应与处理，公用设施。 8.5检查过程中检查官会随时要求提供的相应文件或记录进行检查大约下午6点种结束 2024/8/25MDC 三、生产现场检查三、生产现场检查第三天（上午九点）.10. 检查有关生产
10、和QA管理文件和记录，包括但不限于以下文件：- 批生产记录- 批放行程序- 工艺验证- 清洗规程与验证- 校验- 被检查产品的分析控制：程序与记录2024/8/25MDC 三、生产现场检查三、生产现场检查11、检查时要求核实以下文件：（不局限于以下所列）(1).结构组织图(2).岗位职责描述(3).质量方针（如质量手册）(4).验证方针（如验证主方案或计划）(5).包装材料质量标准(6).生产工艺规程和主生产记录(7).包装指令(8).批生产记录（按主文件检查）2024/8/25MDC 三、生产现场检查三、生产现场检查(9).标准操作规程目录(10). 自检标准操作规程(11). 召回标准操作
11、规程(12). 投诉标准操作规程及记录(13). 批号管理标准操作规程(14). 预防性维修保养标准操作规程2024/8/25MDC 三、生产现场检查三、生产现场检查(15).(具体设备)预防性维修保养标准操作规程与记录(16).员工培训标准操作规程及培训记录(17).环境监控标准操作规程与记录(18).工艺用水取样、检查标准操作规程与记录(19).具体产品的验证方案与验证报告2024/8/25MDC 三、生产现场检查三、生产现场检查12、碰头会：仅限于检查官和EDQM代表13、检查官公布检查结果。检查结束。2024/8/25FDA认证认证生产现场检查程序生产现场检查程序及注意事项及注意事项
12、北京迈迪凯科技发展有限公司主讲人：冯伟韬2024/8/2523MDC 一、一、FDAFDA认证的流程认证的流程1.编写DMF文件；2.向FDA递交DMF和申请文件；3.FDA进行格式审查，初审合格后发通知函给申请人，并发给一个DMF文件登记号；4.制剂用户上市申请引用该原料药的DMF；5.厂家提供3批符合客户标准，商业生产的样品；6.用户应先进行制剂的稳定性试验，证明符合要求；7.制剂用户向FDA申请(ANDA)对原料药厂进行检查；8.FDA检查前DMF缺陷信的整改2024/8/25MDC 一、一、FDAFDA认证的流程认证的流程9.FDA派官员到生产厂家，对申请产品进行检查，10.FDA官员
13、在现场检查的基础上出具书面意见给生产厂家，并向FDA报告检查结果；2024/8/25MDC 一、一、FDAFDA认证的流程认证的流程11.问题的整改与答复；12.FDA审核后将审核结果通知生产厂家.2024/8/25MDC 二、注意事项二、注意事项1.FDA形式审查1.1 FDA形式审查DMF文件，需时约1-1.5个月，若无问题，FDA接受文件，登记入档，并给文件持有人（药厂负责人）直接发出通知信。1. 2. 通知信的内容为：告知文件的登记号:DMF File N0._提醒药厂每年要向FDA提出变动的报告，如无变动，也要报告无变动。如遇重大的变动要及时报告。表明FDA要为药厂的DMF严格保密，
14、只有凭药厂的授权信才能使用文件2024/8/25MDC 二、注意事项二、注意事项2.来厂检查日期的确定2.1FDA在DMF登记入档后，要等到终端用户（美国的制剂药厂）提出申请后,FDA才正式开始审议DMF文件。2.2如果信息不够充分，或某些地方说明的不清楚，FDA将给药厂来信要求在90天内回答和补充。2.3通常，遇到这种情况时，终端用户会主动帮助原料药厂解决DMF中的具体问题，及早回复FDA。2.4 FDA在确定DMF无问题后，开始安排对药厂进行检查。一般需要等3 6个月的时间。 2024/8/25MDC 二、注意事项二、注意事项3. 检查方式 过去, FDA每次派一位检查官到我国原料药厂进行
15、2 3日的检查。近年来，改为每次派两人 ,一位检查官和一位药物审查化学家(往往是美籍华人) 到药厂进行4 -5日的检查。 预备会议 约半日 现场检查 约22.5日 文件检查 约11.5日 总结会议 约半日2024/8/25MDC 二、注意事项二、注意事项4FDA给药厂发来检查通知信，告知检查官姓名，到药厂所在地日期，检查天数和日程，要求厂方为接待他们做好安排。-FDA检查用到的表格FDA Form 482 482表:检查通知FDA Form 483 483表:检查发现问题FDA Form 484 484表:用作接收物理证据（如样品）2024/8/25MDC 二、注意事项二、注意事项5.总结会
16、发给483表 在全部检查结束后，FDA检查官用半天时间对检查中发现的问题进行汇总，分析和研究。根据检查结果填写“FDA 483表”，该表是FDA印制的表格式的文件，其格式和内容如下：2024/8/25MDC 二、注意事项二、注意事项美国健康与人类服务部食品及药物管理局（FDA）483表（FORM483）（中译文）检察官所在地区办公室地址和电话号码:_检查日期：_本报告发给：_(申请人姓名)_(药厂地址)检查的企业类别：_(原料药制造商)_在你厂检查期间我们观察到以下问题：1_2._3._4._._._N._FDA检查官姓名_FDA审查化学家_（签字）2024/8/25MDC 二、注意事项二、注
17、意事项6.FDA检查官写好483表后召集我方人员开会, 宣读483表中的观察结果和问题, 我方可就不能接受的提法提出异议和解释, 在双方取得一致意见后，我方作出接受检查结果的表态。7.FDA检查官在该表上签字。立即复印该文件，一份交给药厂，另一份他们回国后送交FDA主管部门。8.药厂对FDA提出的问题要尽快（一般在两周内，至多不超过一个月）就改正措施和解决问题的期限作出书面答复,及早报送FDA地区办公室。9.FDA检查官在回国后根据药厂的改进报告写出详细的检查报告送交FDA有关主管部门（如新药评价中心，兽用药评价中心等） 2024/8/25MDC 二、注意事项二、注意事项10.最后的决定批准（
18、或不批准）的通知函10.1按FDA的规定，FDA检查官无权对是否批准作出决定。但是FDA检查官在给主管的报告中客观地说明一切情况和存在问题，药厂的态度和改正的措施，对该药厂是否可以得到批准会提出个人的建议。它对主管作出批准或不批准的决定具有关键性的影响。10.2一般在FDA检查官提交报告后的3 6个月内（FDA没有统一的时间规定），FDA有关主管部门作出最后批准（或不批准）的决定，并以书面通知函的形式邮寄给药厂主管人。该批准通知函的格式和内容如后： 2024/8/25MDC 二、注意事项二、注意事项通知函中译文：美国健康与人类服务部食品及药物管理局美国马里兰州，洛克维尔市20857通知函文号：
19、_(例：G002906K0000)致：_(申请人及申请公司名称和地址)亲爱的_(先生/女士)：此信有关FDA检查官_及化学家_于_年_月_日_到_日在中国_药业公司的制药生产设施进行的检查。检查结果发现了在执行现行GMP中存在的缺点，在检查结束总结时，已把这些缺点写入了FDA483表中交给你方。我们审查了你们_年_月_日的对FDA483表的观察到的问题的回应信。根据你们呈报的附加资料，你们的药厂的生产设施已经归类为可接受的。根据你们的回应得知你们已对FDA483表的观察到的问题进行了改正。不过，我们要提醒你们，你们有责任保证继续保持生产符合现行GMP的要求。由于我局正在进一步增大对受到管制的医
20、药工业的管理过程和活动的透明度，随信附上一份上述的药厂检查报告（EIR）。附上的这份材料只是报告中的纪事部分。不过，你们可以向FOIA（FDA的海外检查部）索要更多的信息。如果你们对附上的EIR有甚麽疑问，请拨（301）827-6964与我联系。你的忠实的，_(签名)FDA新药（或兽药）评审中心，评价办公室，生产技术部，_组常务组长2024/8/25MDC 二、注意事项二、注意事项11.一般在接到批准通知函后，得到批准的原料药产品就可以出口到美国，美国海关给予放行。12. FDA要求得到批准的药厂在批准后每年一次向FDA提出报告，说明DMF中的任何可能发生的变动（如重要设备和厂房，原材料，工艺路线，工艺参数等的变动），如果没有变动也要向FDA报告无变动。 2024/8/25MDC 二、注意事项二、注意事项13. FDA规定，凡是第一次检查没有得到批准的药厂，要两年后才能再次提出申请检查。14. FDA规定，得到批准的药厂每两年要接受一次复查，如果复查没有通过就要取消资格。又要等两年后才能申请检查。 2024/8/25MDC 讲解完毕讲解完毕谢谢大家谢谢大家2024/8/25MDC 迈迪凯启迪药品生产企业迈向中国原料药在世界的凯旋2024/8/2539
