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1、从全面血糖控制的重要性看新老降糖药的差异HbA1c是评价长期血糖控制的金指标反映了全面血糖控制的理念主要内容DPP-4抑制剂全面控糖安全性良好HbA1c是反映血糖控制的重要指标Nathan DM, et al; A1c-Derived Average Glucose Study Group. Diabetes Care. 2008;31(8):1473-1478. HbA1c (%)5%12%8%9% 7%10%血糖 (mmol/L)10.211.88.613.4 7.014.95.416.56%11%PPG和FPG对HbA1c的相对贡献 随着T2DM进展和血糖控制的恶化，PPG对HbA1c的
2、贡献度降低，而FPG贡献度增加Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26(3):881-885.HbA1c (%)10.2PPGFPGHbA1c对糖尿病并发症有很强的预测价值Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.UKPDS 35研究： 降低HbA1c有助于减少糖尿病并发症的发生Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.P15mmol/L（270mg/dL），则终止研究Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2
3、010;12(7):613-622. Y. Iwamoto（岩本）研究研究终点疗效终点主要疗效终点： 12周时HbA1c较基线的变化次要疗效终点： 12周时餐后2小时血糖（2-h PMG）、空 腹血糖（FPG）较基线的变化其他疗效终点： 1,5-脱水葡萄糖醇水平、空腹血清胰岛 素、空腹血脂、HOMA-、HOMA-IR、 PMG曲线下面积（AUC）、胰岛素AUC 、C肽AUC、HbA1c8.0%107 (65.6%) 56 (34.4)101 (64.7%) 55 (35.3%)208 (65.2%) 111 (34.8%)FPG (mmol/L)8.38.38.3Iwamoto Y, et a
4、l. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622. Y. Iwamoto（岩本）研究西格列汀降低HbA1c优于伏格列波糖Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622. =-0.4% (P0.001)7.7%7.8%6.7%6.8%7.5%7.4%8.7%8.8%P0.001P0.01P0.01n=146 n=155n=28n=29n=66n=72n=52n=54符合试验方案人群Y. Iwamoto（岩本）研究西格列汀更显著提高HbA1c达标率Iwamoto Y, et al. Diabet
5、es Obes Metab. 2010;12(7):613-622. 符合试验方案人群P0.001P0.001Y. Iwamoto（岩本）研究西格列汀降低2-h PMG、FPG优于伏格列波糖=-1.0 (P0.001)Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622. 符合试验方案人群=-0.6 (P0.001)n=155n=146n=152n=146Y. Iwamoto（岩本）研究研究结论 西格列汀50mg qd改善血糖控制（降低HbA1c、餐后血糖和空腹血糖） 的疗效优于伏格列波糖0.2mg tid 西格列汀耐受性良好 胃肠
6、道不良事件发生率更低（18.4% vs. 34.6%；P0.05） 低血糖发生率与伏格列波糖相近Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622. Y. Iwamoto（岩本）研究STRATEGY研究Data on file, MSD筛查访视4 （第0周）访视6 （第20周） 访视2访视1访视7 （第32周）访视8 （第44周）第1阶段第2阶段导入期 访视3 （第-2周）访视5 （第16周）二甲双胍剂量保持稳定（1500mg/日）西格列汀剂量保持稳定（100mg qd，n=5523）加用第三种口服降糖药二甲双胍滴定 格列美脲（n
7、=414） 瑞格列奈（n=418） 阿卡波糖（n=472） 格列齐特（n=418） T2DM患者，年龄18-75岁 既往使用二甲双胍或其他口服降糖药单药治疗且HbA1c7% - 10% 或使用以二甲双胍为基础的二联治疗且HbA1c7% - 9.5% 西格列汀联合二甲双胍强效降低HbA1c 0.85%HbA1c 较基线变化 西格列汀+二甲双胍治疗16周后， HbA1c较基线8.02%降低0.85%达标率 （HbA1c7%） 西格列汀+二甲双胍治疗16周后， 达标率为44.3%Data on file, MSD以二甲双胍+西格列汀为基础的三联治疗 可进一步降低HbA1cData on file,
8、MSDSTRATEGY研究小结在二甲双胍基础上加用西格列汀治疗16周后HbA1c较基线8.02%降低0.85%达标率为44.3%二甲双胍+西格列汀治疗后未达标的患者加用阿卡波糖、瑞格列奈、格列齐特或格列美脲治疗24周后可进一步降低HbA1c第一阶段第二阶段总体总体（第一阶段+第二阶段）达标率为62.3%Data on file, MSDDPP-4抑制剂全面控糖，安全性良好作用机制强效降糖安全性良好西格列汀 vs. 阿卡波糖：胃肠道耐受性更好 阿卡波糖组胃肠道相关不良事件发生率明显高于西格列汀组（P0.05）叶潇等. 中国糖尿病杂志 2012,20(8):619-621.研究设计：一项随机、对照
9、临床研究，旨在观察西格列汀对新诊断2型糖尿病患者的疗效。研究共纳入40名32-63岁的新诊断2型糖尿病患者，随机 接受西格列汀100mg qd（n=22）或阿卡波糖50mg tid（n=18，若空腹血糖未达到控制目标6.1mmol/L则可调整剂量，最大至100mg tid，患者原有的调 脂及降压治疗方案不改变）治疗12周。主要评价指标包括HbA1c、FPG、2h-PPG、血糖曲线下面积等。西格列汀 vs. 伏格列波糖：胃肠道耐受性更好P0.05 P0.05P0.05Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622. 所有治疗患者
10、人群Y. Iwamoto（岩本）研究西格列汀联合二甲双胍显著减少胃肠道不良事件 （与二甲双胍相比）胃肠道不良事件西格列汀/二甲双胍 FDC (n=625)二甲双胍单药 (n=621)组间差异 (95% CI)P值腹痛*7 (1.1%)24 (3.9%)-2.7% (-4.7%, - 1.1%)P0.05 0腹泻75 (12.0%)103 (16.6%)-4.6% (-8.5%, - 0.7%)P0.05 0恶心35 (5.6%)39 (6.3%)-0.7% (-3.4%, 2.0%)-呕吐18 (2.9%)16 (2.6%)0.3% (-1.6%, 2.2%)-Reasner C, et al
11、. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):644-652. *腹痛包括术语下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不适以及腹上痛。 主要终点结果：18周时，西格列汀/二甲双胍FDC较二甲双胍单药显著降低HbA1c 0.6%（n=559，基线平均值9.9%），P0.001（全分析集人群）。研究设计：一项多中心、随机、双盲的平行分组研究，共纳入1250名18-78岁的药物初治的2型糖尿病患者（HbA1c7.5%，平均值9.9%），随机接受 西格列汀/二甲双胍FDC（起始剂量为50/500mg bid，2周后改为白天50/500mg、晚上50/1000mg，4周后改为50/1000mg
12、bid，n=625）或二甲双胍单药（起 始剂量为500mg bid，2周后改为白天500mg、晚上1000mg，4周后改为1000mg bid，n=621）治疗18周，若患者无法耐受二甲双胍剂量，则分别调整为 FDC 50/500mg bid或二甲双胍500mg bid，仍无法耐受的患者在6周后停止治疗。主要终点为18周时HbA1c较基线的变化。二甲双胍加用阿卡波糖的胃肠道不良事件 将近二甲双胍单药的2倍Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 1998;21(12):2050-2055.P0.05P0.05研究设计：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研
13、究，在二甲双胍单药i（2000或2500mg/日）控制血糖不佳的2型糖尿病患者中，证 实加用阿卡波糖与安慰剂相比的疗效、耐受性和安全性。研究为期31周，包括1周筛选期、6周安慰剂导入期、24周治疗期，治疗期间患者随机接 受阿卡波糖25-50mg tid（剂量可增加至50-100mg tid，n=74）或安慰剂（n=74）治疗。主要终点包括HbA1c较基线的变化。FDA提出 降糖新药与心血管疾病风险评估指导原则FDA：为了确定降糖新药在2型糖 尿病患者中的安全性，申请者必 须证实该药物不会导致出现不可 接受的心血管风险的增加To establish the safety of a new ant
14、idiabetic therapy to treat type 2 diabetes, sponsors should demonstrate that the therapy will not result in an unacceptable increase in cardiovascular risk.http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdfDPP-4抑制剂的心血管安全性研究： EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究研究
15、基线HbA1c随访时长（中位值）主要终点EXAMINE6.5-11.0%心血管死亡、非致死性心梗或 非致死性卒中的复合终点SAVOR-TIMI6.5-12.0%心血管死亡、非致死性心梗或 非致死性缺血性卒中的复合终 点TECOS6.5-8.0%出现首次确定的心血管死亡、 非致死性心梗、非致死性卒中 或不稳定性心绞痛致住院的时 间（复合终点）阿格列汀安慰剂沙格列汀安慰剂西格列汀安慰剂RRR随机分组1年2年3年1.5年2.1年3.0年White WB, et al; EXAMINE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335. Sciri
16、ca BM, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326. Green JB, et al; TECOS Study Group. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242.长期使用DPP-4抑制剂的心血管安全性良好TECOSEXAMINESAVOR-TIMI风险患者数 Plb Saxag8212 82807983 80717761 78367267 73134855 4920851 847主要终点事件的累积发生率 (%)HR (95% CI) = 1.00 (0.89, 1.12) P0.001 (非劣效性) P=0.99 (优效性)沙格列汀安慰剂时间 (天)HR (95% CI) = 0.98 (0.88, 1.09) P0.001 (非劣效性) P=0.65 (优效
