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1、肉毒毒素治疗胃肠动力疾病研究进展肉毒毒素治疗胃肠动力疾病研究进展解放军总医院解放军总医院 刘庆森刘庆森 杨云生杨云生 刘文徽刘文徽 肉毒毒素发展史肉毒毒素（Botulinum Toxin，BT）分为A、B、C、D、E、F、 G七个型，其中A型的结构、功能己较清楚1973年Scott医生首次以动物实验证实了BT有麻痹眼外肌的作 用1978年美国FDA允许在自愿者身上应用BT治疗斜视1989年12月美国FDA批准BT作为新药投产，此后该疗法得到越 来越多的神经科医生的关注，并在基础和临床应用方面进行了 广泛深入的研究1990年我国应用国产BT制造出人工实验性斜视的动物模型，其 后卫生部批准BT应用
2、于人体治疗斜视，眼睑及面肌痉挛均获满 意疗效1993年10月，卫生部批准该产品作为新药投产，使我国成为继 美英之后能生产该药的第三个国家肉毒毒素的结构与功能 前体毒素:BT通常以神经毒素和血凝素或非 血凝活性蛋白的复合体形式存在，也叫前体毒 素。BT的生物活性与它的空间形态结构有关 血凝素在保持三维结构及稳定性上起着重要作 用 神经毒素:前体毒素为单一多肽链，被蛋白 分解酶切割为双链而显示其毒性。被切毒素的 两个多肽链间至少有一个二硫键连结，二硫键 的作用在于维护毒素的完整性和毒性肉毒毒素的功能和治疗机理 BTBT作用于周围运动神经末梢，神经一肌肉 接点即突触处，抑制突触前膜对神经介质一乙 酰
3、胆碱的释放，从而引起肌肉松弛性麻痹，起 到缓解痉挛和强直的治疗作用。 神经毒素发挥其麻痹活性的三过程为：ll）与神经细胞上受体位点结合；l2）依赖能量的内化过程（生物大分子进入细胞过程）；l3）阻碍神经介质释放。lBT的这种作用能持续数月，随着新的神经末 梢的发芽和运动终板处的功能连结，神经传导和肌 肉活动得以逐步恢复临床用肉毒毒素的制备 己知的七个型（AG）的BT目前都得 到了分离和纯化。但市场上供临床应用 的制剂仅有A型毒素一种国外现有两种制剂：l英国：Dysport；l美国和其他地区：Botox.两者的差别在于 1单位Botox的作用为1 单位Dysport的3倍毒素的保存 将结晶毒素在
4、 4下留于结晶的母液中 可以保存10年或更长时间，毒力基本不变 临床上用的A型BT为稀释冻干剂型lBT在酸性环境中稳定，结晶状态、低温下保存 1-2年l室温下数月内或碱性溶液中数小时即可分解失 效肉毒毒素在胃肠动力疾病中的应用贲门失驰缓 Pasricha et al提出将BTA注射到食管下括约 肌内通过阻断乙酰胆碱的释放，纠正这种失衡。 他研究31个病人发现首次BTA注射后平均缓解期 1.3年，3个病人需要第二次注射，首次注射后最 短和最长缓解期分别是5个月和28个月 Annese等在一个54个患者的研究中发现平均随 访16个月后40个病人（74%）缓解，但是当症状 复发时，25个病人需要重复
5、注射贲门失驰缓l我院2002年总结应用BT治疗贲门失弛缓165例l治疗前后病人食管下段括约肌压力（41.76 22.00 比 19.14 11.40mmHg）和LES松弛压力（ 14.74 9.41 比 8.51 7.85mmHg）差异显著（P3cml排便时不能或不能完全排空l排便不全，时间延长、排便困难，需经常灌 肠，使用泻药或用手指深入直肠和阴道以协助排便 。l直肠阴道症状持续12个月l结肠运输时间测定正常l静止或排便时，虽肛管直肠角增加钡剂仍不 能完全排空阻塞便型直肠前突 方法：l患者左侧卧位在经直肠内超声引导下 将30u的肉毒毒素A注入两侧耻骨直肠肌和 外括约肌前部，治疗时不需要镇静和
6、局麻l目前研究证实，肉毒毒素A 有助于治 疗肛管直肠和盆底功能失调，并能有效治 疗出口梗阻型便型直肠前突，与手术治疗 比较，该方法价格低，易于操作慢性肛裂 慢性肛裂是肛门边缘上或边缘内的皮肤的小 撕裂，常见部位在后正中线上。局部缺血是慢 性肛裂的主要发病机制 由于大多数人肛门后结合处有一个相对低压 灌注，而慢性肛裂病人具有高的静息肛门张力 ，同时括约肌松弛较少，当血液流经肛门内括 约肌时，高括约肌张力影响肛门皮肤血流，导 致缺血，尤其是后接合处更明显慢性肛裂 传统治疗包括内括约肌侧切开，减少括约肌张力改 善血流，促进肛裂愈合。括约肌切开能导致大约35%患 者便失禁肛门内括约肌注射BTA，通过阻
7、断神经肌肉接头处乙 酰胆碱的释放，暂时降低了括约肌张力。肛门张力的 降低提高了肛门皮肤的血流，促进肛裂愈合。 BTA与硝酸甘油油剂相比治愈率更高。用BTA治疗的 肛裂病人中期随访没有复发，对硝酸甘油难以控制的 慢性肛裂病人，将BTA与硝酸甘油混合应用比单用BTA 治愈率高。 BTA优点：简单、门诊治疗、治愈率高、副作用少、 肛门张力下降可以逆转，大多数病人只需单次注射查格斯病（Chagas Disease）及其它疾病 查格斯病 弥漫性食管痉挛 非特异性食管动力紊乱 假贲门失弛缓症 喉头切除术后出现的吞咽困难和/或发声障碍BTA的副作用 BTA治疗有很好的耐受性，没有严重的副反 应发生l局部：一
8、过性胸痛、烧心、继发性食管下括 约肌松弛, 用抑酸药能够控制。慢性肛裂病人BTA 注射后，继发于肛门内括约肌松弛的短暂的排气排 便失禁已有报道，注射部位肛周血栓罕见。l全身副反应：注射后一过性皮疹不常见，BTA 能否致畸还不明确。lBTA具有剂量依赖性削弱胃肠自主神经通路的 作用，这种作用可能延缓胆囊的排空，导致胆汁淤 积，因此，在反复多次使用BTA时，应注意剂量累 计性胃肠道副作用，特别是伴胆囊疾病者BTA抵抗抵抗的产生 原发性抵抗：是第一次治疗就无效 继发性抵抗：开始治疗有效，几次治疗后， 再治疗无效，发生率约为510 产生抗体的危险因素：l注射频率高，注射间隔时间短，使剂量堆 积；l每次治疗用较大剂量；l身体瘦小而使用与他人相同剂量，产生抵 抗的危险性更大结论 BTA注射是一个新的治疗手段，它已经 成为贲门失迟缓、慢性肛裂治疗中的一 种主要方法。在其他胃肠平滑肌功能失调中的应用仍 需大样本的随机对照试验来肯定由于BTA具有应用便捷、副作用少的特 点，在其它胃肠道动力疾病的诊断与治 疗中必将发挥重要作用
