抗菌药物的合理应用

《抗菌药物的合理应用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗菌药物的合理应用（74页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、 抗菌药物的合理应用东南大学中大医院呼吸内科 林 勇一. 抗菌药物合理应用原则l对病原菌有效;l感染部位能达到有效浓度;l兼顾病人生理、病理、免疫状况；l药物经济学二. 临床常见抗菌药物l l-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素l l氨基糖甙类氨基糖甙类l l大环内酯类大环内酯类l l喹诺酮类药物喹诺酮类药物l其它抗菌药物-内酰胺类（内酰胺类（-lactam-lactam）抗生素抗生素l青霉素类l头孢菌素类l非典型-内酰胺类青霉素类青霉素类l青霉素Gl半合成青霉素类半合成耐酶青霉素 半合成广谱青霉素l复合青霉素青霉素G主要使用在链球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等的感染，葡萄球菌及许多革兰阴

2、性菌如大肠杆菌等大多耐药半合成青霉素类半合成耐酶青霉素：主要使用于产青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品种有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌（MRSA）复合青霉素复合青霉素l一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素阿莫西林250mg+双氯西林125mgl半合成广谱青霉素加上一种-内酰胺酶抑制剂头孢菌素l一代头孢菌素头孢唑啉，头孢拉啶l二代头孢菌素头孢呋辛、头孢克罗l三代头孢菌素头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦l四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟一代头孢菌素l对G+菌（除肠球菌、MRSA外）有良好作

3、用，G- 菌作用差l对-内酰胺酶稳定性差l半衰期短，不易透过血脑屏障l有一定肾毒性l常用品种：头孢唑啉，头孢拉啶二代头孢菌素l兼顾G+及G-菌l-内酰胺酶稳定性增加l血半衰期较短，无显著肾毒性l常用品种头孢呋辛、头孢克罗三代头孢菌素lG-菌作用强，G+作用大多较差l-内酰胺酶高度稳定l胆汁，脑脊液中浓度高l基本无肾毒性l常用品种头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲 肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮 +舒巴坦四代头孢菌素四代头孢菌素l细胞膜的穿透性更强l-内酰胺酶稳定更强，亲和力低l对球菌作用增强l常用品种：头孢匹罗、头孢吡肟其它-内酰胺类抗生素(一)l头霉素类抗需氧菌作用与头孢菌素类

4、似对厌氧菌作用强适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦l碳青霉烯类抗菌谱最广，抗菌作用最强对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌作用差常用品种：泰能、美洛培能。美洛培能中枢神经系统不良反应少见。其它-内酰胺类抗生素(二)l单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）l氧头孢烯类：拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢-内酰胺类使用注意事项l半衰期短，大多半衰期为0.52小时，为时间依赖型 药物，需分次给药。l溶液易分解，现用现配青霉素在溶液中，很易形成青霉烯酸+体 内蛋白 青霉噻唑蛋白 IgE结合 过敏性休 克）l存在交

5、叉过敏氨基糖甙类氨基糖甙类l对G-菌有强效l对部分G+菌（葡萄球菌）有效l对厌氧菌无效氨基糖甙类使用注意事项l l碱性条件下抗菌作用强碱性条件下抗菌作用强l l耳、肾毒性耳、肾毒性l l神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）l l作为浓度依赖型药物，主张每日一次给药作为浓度依赖型药物，主张每日一次给药大环内酯类大环内酯类l l对对G G- -、G G+ +菌抗菌活性不强菌抗菌活性不强l l主要使用在主要使用在内酰胺抗生素无效的非典型病内酰胺抗生素无效的非典型病原体：支原体，衣原体，军团菌等原体：支原体，衣原体，军团菌等喹诺酮类药物喹诺酮类药物是近年来发展最快的化学合成抗菌

6、药物，作用于细菌的DNA旋转酶。对G+，G-菌均有较强的作用，对厌氧菌也有一定的作用。常用品种诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、环丙沙星、甲氟沙星、左旋氧氟沙星、司巴沙星 莫西沙星、加替沙星等。为浓度依赖型药物。其它抗菌药物l磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细 胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少 引起过敏。l万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，尤 其对MRSA、MRSE。对G-菌无效。注意滴注速度 ，滴速过快可引起红人综合症。l替考拉宁：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27 -37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。三. 抗菌药物的耐药机理l产生灭活酶l靶位改变l摄入减少l主动外

7、运l细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受性(一) 产生灭活酶l-内酰胺酶l氨基糖甙类钝化酶:包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶l氯霉素乙酰转移酶l其它：磷霉素红霉素林可霉素、克林霉素-内酰胺酶分类(二)靶位改变（三）摄入减少主要是由于外膜的通透性下降，认为与孔蛋白（Porin）的组成或数量的减少有关。（四）主动外运有些抗菌药物（常见的如四环素类及喹诺酮类）能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。（五）细菌对抗菌药物产生耐受性：所谓耐受性（Tolerance）指的是在低浓度即可抑制细菌生长，但需极高浓度才能将细菌 杀灭。体外表现是MIC和MB

8、C的分离现象。各类抗菌药物主要耐药机制三. 常见细菌的耐药 及抗菌药物选择1. 流行状况：l1977，南非首先报道耐青霉素肺炎球菌的感染。l西班牙40%，匈牙利58%，爱尔兰1988年为1% 到1995年10.6%，英国部分地区从1987年的3% 增至1991年的21%，美国由80年代的5%增至 1991-1992年的20%，韩国50-70%。l儿童或老年人的死亡率，菌血症为40%，脑膜炎 为60%。（一）耐青霉素肺炎球菌2. 耐药机理l肺炎球菌耐青霉素的机制不是由于-内酰胺酶 的产生造成，而主要由于PBPs的改变。l正常肺炎球菌有6种PBPs（ PBP1a,1b,2a,2b,2x,3),其中

9、2b,2x是细菌生存 所必须的，其耐药菌株的PBP2x增多及染色体基因变异。（一）耐青霉素肺炎球菌3. 耐药状况l低度耐药的对红霉素、氯霉素及SMZco敏感。l高度耐药的对红霉素、氯霉素及SMZco耐药。（一）耐青霉素肺炎球菌4. 治疗肺炎球菌主要引起呼吸系统感染，中耳炎、 副鼻窦感染及脑膜炎。（一）耐青霉素肺炎球菌lMRS已成世界性流行，与爱滋病、病毒性肝炎同称为当今世界三大感染性疾病之一，已成为 院内感染的重要菌株，各地报道不一，大多在 30-50%，有的高达80-90%。l近年来由于创伤性检查，人工器官的发展， MRCNS的感染已趋重要地位。(二)耐甲氧西林葡萄球菌(Methicilli

10、n - Resistant Staphylococcus, MRS)2. 耐药机理：lMecA基因编码与-内酰胺抗生素低亲和力的 PBP2a, PBP2a又能替代其它正常PBPs的功能。l 另外，尚有耐药相关基因femA、femB、femC、 femD，还有耐药调节基因MecI-MecRI.(二)MRS3. 葡萄球菌的治疗：l感染人体致病的葡萄球菌有十多种，最多见的 是金葡菌和表皮葡萄球菌。l从临床治疗来讲需区分：(二)MRS(三) 耐药性肠球菌1. 主要包括：l粪肠球菌l屎肠球菌l鸟肠球菌l黄色肠球菌l恶臭肠球菌l坚韧肠球菌l孟德肠球菌l鸡肠球菌l肠肠球菌2. 肠球菌耐药性：l耐受性：主要是

11、由于特殊PBP5的产生MBC/MIC32 ；-内酰胺类+氨基甙类；l固有及获得性耐药，主要是对氨基甙类耐药。中度耐药：MIC62-500mg/L,细胞壁通透性下降， -内酰胺类+氨基甙类；高度耐药：MIC1000mg/L，ApH(2)-AAC(6)氨 基甙类钝化酶，万古霉素。(三) 耐药性肠球菌3. 耐万古霉素肠球菌万古霉素抑制细菌的粘肽多聚酶，使转糖基作用不能进行，同时抑制转肽作用，使粘肽不能 合成细菌死亡。耐药株是由于粘肽结构中的D-丙 氨酰-D-丙氨酸被D-丙氨酰-D-乳酸取代。耐药率 5-10%。(三) 耐药性肠球菌耐药方式有三种：l由VanA基因编码，对万古、壁霉素均高度耐药；l由V

12、anB基因编码，对万古呈不同程度耐药， 对壁霉素敏感，不能诱导VanB蛋白及必需蛋白酶的合成。l由VanC基因编码，仅存在于少数极少见的肠球菌菌种中，无临床意义。(三) 耐药性肠球菌链阳霉素（Streptegramin)：由A、B两组分组成，A组分使P位的肽酰基转移酶灭活，B组分使A位的氨基酰tRNA与P位肽酰tRNA错位，肽链不能形成，认为对MRS及耐万古的肠球菌有效。(三) 耐药性肠球菌（四）铜绿假单胞菌l膜通透性低、生物被膜、产生各种灭活酶及主 动外排系统对许多抗菌药物天然耐药。l可联合应用下述药物：哌拉西林、特美汀、他唑西林、头孢哌酮、舒普深、头孢他啶、氨曲能、泰能、环丙沙 星、氧氟沙

13、星、奈替米星、阿米卡星、妥布霉 素（五）大肠杆菌和肺炎克雷伯菌几乎100%产生-内酰胺酶：l产青霉素酶：分解阿莫西林或青霉素等，需用复合青霉素等l头孢菌素酶：主要分解一、二代头孢，复合制剂不能逆转， 低产量三代头孢、头霉素敏感。l广谱酶（TEM-1,2, SHV-1)：分解青霉素类，一、二代头孢 ，能被酶抑制剂逆转。lESBLs(超广谱酶）：能分解三代头孢及氨曲能。主要出现 在院内感染菌株。l喹诺酮交叉耐药：以其中一种作为指示剂。（八）嗜麦芽窄食单孢菌l对泰能天然耐药l可选择SMZco、阿米卡星、特美汀、环丙沙星（九）不动杆菌l对一、二代头孢，半合成广谱青霉素、庆大霉素耐药率可达70-80%，

14、对三代头孢菌素耐药率可达50%，但这是条件致病菌，一般出现于院内感染。l治疗上至少要三代及复合三代头孢，但以泰能、阿米卡星、环丙沙星敏感率较高。（十）肠杆菌属细菌l主要包括阴沟、聚团、产气肠杆菌等菌种。l重要耐药G-菌产I型-内酰胺酶（诱导酶）：100% 绿脓杆菌100% 吲哚（+）变形杆菌80% 肠杆菌属80% 枸橼酸菌属80% 沙雷菌属（十一）肠杆菌属及其它肠杆菌科细菌l对氨苄西林耐药率为55-94%，氨苄西林+舒巴坦为12 。6-73%，肠杆菌科细菌对头孢唑林为36-48%，但摩 根菌属、枸橼酸杆菌属、普通变形杆菌耐药率高达80- 100%，对头孢呋辛耐药率30-50%，肠杆菌属、沙雷

15、菌属、枸橼酸杆菌属几乎100%耐药。l治疗上选碳青霉烯类（泰能）、氟喹诺酮类等。（十二）流感嗜血杆菌1974年首次发现带有TEM-1型质粒（即产广谱-内酰胺酶）的流感嗜血杆菌，造成氨苄西林治疗的失败，但这些产酶株对复合青霉素、头孢克罗、头孢呋辛等基本敏感。社区获得性RTI的主要致病原Bartlett JG. Mannagement of Respiratory Tract Infections 1997:1-117流感嗜血杆菌 10%肺炎链球菌 46%金黄色葡萄球菌 5%肺炎衣原体 14%肺炎支原体 25%社区获得性肺炎流感嗜血杆菌 60%肺炎链球菌 15%卡他莫拉氏菌 15%金黄色葡萄球菌

16、5%肺炎衣原体 5%慢性支气管炎急性发作19971997年情况年情况新喹诺酮对非典型致病原的活性MIC90 环丙 左氧氟 加替曲伐莫西肺炎支原体20.50.120.25 0.12 肺炎衣原体210.251 1 嗜肺军团菌0.030.0150.0150.008 0.015 解脲支原体81 10.25 0.25 与大环内酯相比与大环内酯相比: :新新喹诺酮对非典型致病原有相似或更强的杀菌作用喹诺酮对非典型致病原有相似或更强的杀菌作用 治疗军团菌感染治疗军团菌感染, ,现已推荐用新喹诺酮代替大环内酯现已推荐用新喹诺酮代替大环内酯George G.Zhanel et al. Drugs 2002;62(1):13-59新喹诺酮更适于治疗社区获得性呼吸 道感染呼吸道常见革兰阳性菌革兰阴性菌非