利奈唑胺的临床的价值

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1、利奈唑胺的利奈唑胺的 临床治疗价值临床治疗价值1一、一、噁唑噁唑烷酮类抗菌药烷酮类抗菌药 （oxazolidinoneoxazolidinone） 全新的化学结构全新的化学结构噁噁唑烷酮类抗菌药物是继唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类磺胺类和和喹诺喹诺 酮类酮类之后，新上市的一种结构全新的化学合之后，新上市的一种结构全新的化学合 成抗菌药物，有独特的作用机理和良好的抗成抗菌药物，有独特的作用机理和良好的抗 菌活性，其抗菌谱覆盖了革兰阳性球菌，被菌活性，其抗菌谱覆盖了革兰阳性球菌，被 认为是解决革兰阳性菌多药耐药的认为是解决革兰阳性菌多药耐药的新方向新方向和和 新希望。新希望。2二、利奈唑胺的化学结构二

2、、利奈唑胺的化学结构噁唑烷酮噁唑烷酮5-次甲基乙酰胺3-氟苯-4- 吗啉3全面覆盖革兰阳性菌全面覆盖革兰阳性菌- -金葡菌金葡菌/ /肠球菌肠球菌/ /链球菌链球菌1 1 体外研究和体外研究和临临临临床床应应应应用用结结结结果均已果均已证实证实证实证实 ，利奈，利奈唑唑唑唑胺胺对对对对下列下列绝绝绝绝大多数致病菌大多数致病菌 显显显显示出抗菌活性示出抗菌活性下列菌株下列菌株MICMIC9090至少低于或等于利至少低于或等于利 奈奈唑唑唑唑胺的敏感范胺的敏感范围围围围屎屎肠肠肠肠球菌（球菌（仅仅仅仅指指VREVRE菌株）菌株）粪肠粪肠粪肠粪肠 球菌（包括球菌（包括VREVRE菌株）菌株）金黄色葡

3、萄球菌（包括金黄色葡萄球菌（包括MRSAMRSA）屎屎肠肠肠肠球菌（万古霉素敏感菌株）球菌（万古霉素敏感菌株）无乳无乳链链链链球菌球菌表皮葡萄球菌（表皮葡萄球菌（MRSAMRSA）肺炎肺炎链链链链球菌（包括多重耐球菌（包括多重耐药药药药菌株菌株 MDRSPMDRSP* *）嗜血葡萄球菌嗜血葡萄球菌化化脓脓脓脓性性链链链链球菌球菌草草绿绿绿绿色色链链链链球菌球菌 多重耐药肺炎链球菌（多重耐药肺炎链球菌（MDRSPMDRSP）：）：对下列对下列2 2种或更多种抗生素耐药的菌株，包括青霉素、第二代头孢菌素、大环内种或更多种抗生素耐药的菌株，包括青霉素、第二代头孢菌素、大环内 酯类、四环素和酯类、四环

4、素和SMZ/TMPSMZ/TMP。 1. 1. 斯沃说明书。斯沃说明书。4叶酸代谢 甲氧苄氨嘧啶 磺胺药物细胞壁50s核糖体抑制剂 大环内酯类 林可霉素 链阳性菌素类THFADHFA细胞壁合成 糖肽类 -内酰胺类 磷霉素类喹诺酮类 DNA拓扑异构酶/促旋酶 对氨基苯甲酸30s核糖体抑制剂 四环族类(包括替加环素) 氨基糖苷类DNADNARibosomes 核糖体细胞膜Neu. Science 1992;257:1064.三、利奈唑胺的作用机制三、利奈唑胺的作用机制v与敏感细菌50S核糖体亚单位结合，阻碍细菌的蛋白质合成利奈唑胺5利奈唑胺的作用机理肽类产物肽类产物起始因子起始因子mRNAmRNA

5、30S 124:178997. R, et al. Chest. 2003;124:178997.P =P = NS NS临床治愈率临床治愈率 (%)(%)P =P = NS NSP P 30%30%）l l儿童患者儿童患者1 1: : 按按mg/kgmg/kg计算给药剂量，除新生儿清除率较快外，其药代动计算给药剂量，除新生儿清除率较快外，其药代动 力学特点相似力学特点相似 1212岁患儿给药剂量应为岁患儿给药剂量应为10mg/kg10mg/kg，q8hq8h* * 血液透析将清除给药剂量的血液透析将清除给药剂量的3030药物，血透结束后给药药物，血透结束后给药 轻中度肝功能受损；严重肝功能受

6、损尚未研究轻中度肝功能受损；严重肝功能受损尚未研究特殊人群药代动力学特点特殊人群药代动力学特点1. 1. 斯沃斯沃( (利奈唑胺利奈唑胺) )产品特性概述。产品特性概述。New York, NY: Pfizer Inc; August 2005.New York, NY: Pfizer Inc; August 2005. 2. Meagher AK, et al. 2. Meagher AK, et al. AntimicrobAntimicrob Agents Agents ChemotherChemother. 2003;47:54853. . 2003;47:54853. 31万古霉素万

7、古霉素替考拉宁替考拉宁l l快速静脉滴注或推注将致不良反快速静脉滴注或推注将致不良反应应应应l l快速快速给药还给药还给药还给药还 可可导导导导致面部和上半身致面部和上半身发发发发麻及潮麻及潮红红红红（红红红红人人综综综综合征）合征）l l具有潜在具有潜在肾脏肾脏肾脏肾脏 毒性和耳毒性毒性和耳毒性l l其它不良反其它不良反应还应还应还应还 包括：一包括：一过过过过性中性中性粒性粒细细细细胞减少症和胞减少症和/ /或血小板减少或血小板减少症等症等l l合用耳毒性合用耳毒性药药药药物患者中，耳毒性物患者中，耳毒性是个是个问题问题问题问题l l已有血小板减少已有血小板减少报报报报道道l l其它不良反

8、其它不良反应还应还应还应还 包括皮疹、包括皮疹、发热发热发热发热和和恶恶恶恶心等心等万古霉素和替考拉宁的安全性万古霉素和替考拉宁的安全性32万古霉素万古霉素替考拉宁替考拉宁动物研究动物研究具肾损害具肾损害具肾毒性，有剂量依赖性具肾毒性，有剂量依赖性 临床研究临床研究l l临床报导了肾毒性、肾功能损临床报导了肾毒性、肾功能损 害、间质性肾炎等肾脏变化害、间质性肾炎等肾脏变化l l症状：蛋白尿、血尿以及血尿症状：蛋白尿、血尿以及血尿 素氮和肌酐增高素氮和肌酐增高l l发生率与年龄有关，随年龄增发生率与年龄有关，随年龄增 大，发生率增高大，发生率增高l l19981998年年 EltingEltin

9、g报导报导726726例癌症患例癌症患 者应用本品后者应用本品后17%17%（127127例）产例）产 生肾毒性生肾毒性l l其发病也可在停药一月后发生其发病也可在停药一月后发生l lBabalBabal and and PaskoPasko 1988 1988年也报年也报 导了临床应用出现肾毒性的病导了临床应用出现肾毒性的病 例例l l由于替考拉宁长半衰期，易由于替考拉宁长半衰期，易 于造成药物蓄积，故其潜在肾于造成药物蓄积，故其潜在肾 脏损害不易察觉脏损害不易察觉万古霉素与替考拉宁肾毒性万古霉素与替考拉宁肾毒性33良好的安全性良好的安全性l l肝代谢肝代谢50%-70%50%-70%，吗啉

10、环开环氧化；，吗啉环开环氧化；不通过不通过P450P450 酶代谢酶代谢，且对，且对P450P450酶无诱导性，也不抑制其活性酶无诱导性，也不抑制其活性 ，因此潜在药物相互作用发生率低，因此潜在药物相互作用发生率低l l双通道清除双通道清除，包括非肾清除与肾清除，肾清除占，包括非肾清除与肾清除，肾清除占 所给剂量所给剂量80%-85%80%-85%（其中其中30%30%为原型药物，其余为为原型药物，其余为 各种代谢物，而各种代谢物，而代谢物为非活性物），粪便排出代谢物为非活性物），粪便排出 所给剂量所给剂量7%-12%7%-12%（主要为代谢物），提高了临床（主要为代谢物），提高了临床 应用的

11、安全性应用的安全性l l老年患者药代力无明显变化，故老年患者应用无老年患者药代力无明显变化，故老年患者应用无 需调整剂量需调整剂量34治疗治疗MRSAMRSA患者住院时间患者住院时间Li Z, et al. Pharmacotherapy. 2001;21:26374. Li Z, et al. Pharmacotherapy. 2001;21:26374. ITT: ITT: 意向性分析意向性分析; CE: ; CE: 临床可评估疗效临床可评估疗效所有患者所有患者 复杂性皮肤复杂性皮肤/ /皮肤皮肤软组织软组织 感染感染患者患者P = 0.19P = 0.19P = 0.08P = 0.08

12、P = 0.052P = 0.052P = 0.0025P = 0.0025(240/220)(240/220)(124/130)(124/130)(122/108)(122/108)(70/74)(70/74)35ItaniItani KM, et al. KM, et al. IntInt J J AntimicrobAntimicrob Agents. 2005;26:4428. Agents. 2005;26:4428.P MICMIC 40%5040%50，即血药浓度达到或超，即血药浓度达到或超 过过 MICMIC的时间达到两次给药间期的的时间达到两次给药间期的40%40%5050

13、，细菌清除率可达，细菌清除率可达8585以上。以上。抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD的分类与给药方案的分类与给药方案39抗菌药的药效动力学分抗菌药的药效动力学分类类药药药药效效动动动动力学分力学分类类类类 （主要（主要药药药药效学参数）效学参数）代表性代表性类别类别类别类别代表性品种代表性品种浓浓浓浓度依度依赖赖赖赖性性 （C Cmaxmax/MIC,/MIC, AUCAUC2424/MIC)/MIC)氨基糖苷氨基糖苷类类类类 喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 硝基咪硝基咪唑类唑类唑类唑类奈替米星奈替米星 环环环环丙沙星丙沙星 甲硝甲硝唑唑唑唑40抗菌药的药效动力学分类抗菌药的药效动力学分

14、类药药药药效效动动动动力学分力学分类类类类 ( (主要主要药药药药效学参数效学参数) )代表性代表性类别类别类别类别代表性品种代表性品种时间时间时间时间 依依赖赖赖赖性性 （T TMICMIC）内内酰酰酰酰胺胺类类类类 大大环环环环内内酯类酯类酯类酯类 林可林可酰酰酰酰胺胺类类类类 磺胺磺胺/ /甲氧甲氧苄啶苄啶苄啶苄啶 恶唑烷酮恶唑烷酮恶唑烷酮恶唑烷酮青霉素、青霉素、头孢头孢头孢头孢 菌素等菌素等 红红红红霉素霉素 克林霉素克林霉素 SMZ/TMPSMZ/TMP 利奈利奈唑唑唑唑胺胺时间时间时间时间 依依赖赖赖赖性性 （AUCAUC2424/MIC/MIC）酮酮酮酮内内酯类酯类酯类酯类 链链

15、链链阳菌素阳菌素类类类类 糖糖肽类肽类肽类肽类 四四环环环环素素类类类类 阿奇霉素阿奇霉素泰利霉素泰利霉素 奎奴普丁奎奴普丁/ /达福普丁达福普丁 万古霉素万古霉素 多西多西环环环环素素 41抗 菌 药 浓 度大于MIC的时间MIC时间 T T MICMIC是是血药浓度维持在血药浓度维持在MICMIC以上的时间以上的时间利奈唑胺属于时间依赖性利奈唑胺属于时间依赖性42体外抗菌谱体外抗菌谱* *病原菌病原菌MICMIC9090 （ g/mLg/mL）MICMIC范范围围围围（ g/mLg/mL）敏感率敏感率 （%） 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 2 20.12-40.12-4100.0100.0

16、 凝固凝固酶酶阴性阴性 葡萄球菌葡萄球菌1 10.25-20.25-2100.0100.0肠肠肠肠球菌球菌2 20.5 - 0.5 - 2 2 100.0100.0肺炎肺炎链链链链球菌球菌1 1 0.12 - 20.12 - 2100.0100.0 - -溶血性溶血性链链链链球菌球菌1 10.25 - 20.25 - 2100.0100.0草草绿绿绿绿色色链链链链球菌球菌1 1 0.12 - 20.12 - 2100.0100.0* * 体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系MICMIC：最低抑菌浓度：最低抑菌浓度43口服利奈唑胺的口服利奈唑胺的 T TMICMIC给药后时间（小时）给药后时间（小时）利奈唑胺口服利奈唑胺口服600mg q12h6