孙皎(生物学评价)

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1、医疗器械的生物学评价孙 皎 教授上海交通大学医学院上海交通大学医学院 上海生物材料研究测试中心上海生物材料研究测试中心 2008. 07. 042008. 07. 04主要内容 医疗器械生物学评价的基本知识医疗器械生物学评价的基本知识 医疗器械生物学评价试验选择原则医疗器械生物学评价试验选择原则整形美容日常生活临床医疗医疗器械医疗器械隆鼻、隆胸等敷料、导管、注射器、内植物等创口贴、体温计、接触镜等医医 疗疗 器器 械械应用应用 安全性安全性化学化学 性能性能物理物理 机械机械 性能性能生物学生物学 性能性能形态学形态学 性能性能电学电学 性能性能生物学评价中基本概念 最终产品 生物相容性 生物

2、降解性 细胞毒性 致敏性 热原性 刺激性 溶血 全身毒性 遗传毒性器械分类类 生物学试验试验人体接触接触时间时间A：短期(24h) B：长长期(24h-30d) C：持久（30d）细细胞毒性致敏刺激或皮内反应应全身毒性（急性）亚亚慢性（亚亚急性）毒性遗传遗传毒性植入血液相容性表 面 器 械皮 肤AB C黏 膜A B C损伤损伤 表面A B C外 部 接 入 器 械血路、间间接A B C组织组织 /骨/牙接入A B C循环环血液A B C植 入 器 械组织组织 /骨A B C血 液A B C医疗器械生物学基本评价试验指南GB/T16886.1ISO 10993.1(2003)器械分类类 生物学试

3、验试验人体接触接触时间时间A：短期(24h) B：长长期(24h-30d) C：持久（30d）慢性 毒性致癌性生殖与 发发育毒性生物 降解表 面 器 械皮 肤AB C黏 膜A B C损伤损伤 表面A B C外 部 接 入 器 械血路、间间接ABC组织组织 /骨/牙接入A B C循环环血液A B C植 入 器 械组织组织 /骨A B C血 液A B C医疗器械生物学补充评价试验指南生物学评价参照标准GB/T 16886.1 - 2001 GB/T 16886.1 - 2001 评价与试验评价与试验 GB/T 16886.2 - 2000 GB/T 16886.2 - 2000 动物保护要求动物保

4、护要求 GB/T 16886.3 - 2008 GB/T 16886.3 - 2008 遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 GB/T 16886.4 - 2003 GB/T 16886.4 - 2003 与血液相互作用试验选择与血液相互作用试验选择 GB/T 16886.5 - 2003 GB/T 16886.5 - 2003 细胞毒性试验：体外法细胞毒性试验：体外法 GB/T 16886.6 - 1997 GB/T 16886.6 - 1997 植入后局部反应试验植入后局部反应试验 GB/T 16886.7 - 2001 GB/T 16886.7 - 2001 环氧

5、乙烷灭菌残留量环氧乙烷灭菌残留量 GB/T 16886.9 - 2001 GB/T 16886.9 - 2001 潜在降解产物定性与定量框架潜在降解产物定性与定量框架 GB/T 16886.10 -2005 GB/T 16886.10 -2005 刺激与迟发型超敏反应试验刺激与迟发型超敏反应试验生物学评价参照标准GB/T 16886.11 1997 GB/T 16886.11 1997 全身毒性试验全身毒性试验 GB/T 16886.12 2005 GB/T 16886.12 2005 样品制备与参照样品样品制备与参照样品 GB/T 16886.13 2001 GB/T 16886.13 20

6、01 聚合物医疗器械的降解产物定性与聚合物医疗器械的降解产物定性与定量定量 GB/T 16886.14 2003 GB/T 16886.14 2003 陶瓷降解产物的定性与定量陶瓷降解产物的定性与定量 GB/T 16886.15 2003 GB/T 16886.15 2003 金属与合金降解产物的定性与定量金属与合金降解产物的定性与定量 GB/T 16886.16 2003 GB/T 16886.16 2003 降解产物与可沥滤物毒性动力学研降解产物与可沥滤物毒性动力学研究设计究设计 GB/T 16886.17 2005 GB/T 16886.17 2005 可沥滤物允许限量的建立可沥滤物允许

7、限量的建立生物学评价参照标准 ISO 10993-18:2005 ISO 10993-18:2005 材料的化学表征材料的化学表征 ISO 10993-19:2006 ISO 10993-19:2006 物理化学、形态学和表面特性表征物理化学、形态学和表面特性表征 ISO 10993-20:2006 ISO 10993-20:2006 医疗器械免疫毒性试验原理和方法医疗器械免疫毒性试验原理和方法生物学评价参照标准 GB/T 16175- 2008 医用有机硅材料生物学评价试验方法 GB/T 14233.2-2005医用输液、输血、注射器具检验方法生物学评价标准牙科材料和器械 ISO 7405:

8、 1997（E） YY/T 0268-2001牙科学用于牙科的医疗器械生物相容性临床前评价 第1单元：评价与试验项目选择 YY/T 0127. 111 / YY/T 0244 标准应用中的注意点 根据产品的用途选择标准； GB/T 16886.1 - 2001 GB/T 16886.1 - 2001 评价与试验评价与试验；【制定评价程序的框架，不是核对清单制定评价程序的框架，不是核对清单】 部分部分GB/T 16886GB/T 16886需要视产品特性选择方案；需要视产品特性选择方案； 口腔器材原则上参照口腔器材原则上参照YYYY系列标准，系列标准，但有时需要结合使用但有时需要结合使用GB/T

9、 16886GB/T 16886系列标准系列标准；5. 5. 关注标准的的时效性。关注标准的的时效性。医疗器械生物学评价流程图医疗器械生物学评价流程图开始器械与人体是否直 接或间接接触材料表征不适合进行生物学评价材料是否与市场上器 械所用材料相同器械是否有相同特性? a)生产 b)人体接触 c)灭菌是否有足够的证明和/或有 可提供的试验数据最终评价符合GB/T16886.1-ISO 10993-1标准要求生物学评价器械定性a)接触性质b)接触时间生物学评价试验的选择，表1、2试验和/或原理阐述/证明否否否否是是是是是ISO 10993-18:2005 材料的化学表征获得信息: 加工过程中所用材

10、料的化学成分，包括加工助剂和残留物等 预期用于医疗器械产品的材料特性、及所制成器械的特性 医疗器械所用材料的定性 因加工过程引起的从医疗器械释放物质或分解产物的潜能 生产过程的改变或生产过程中控制不严导致材料结构的改变ISO 10993-18:2005 ISO 10993-18:2005 材料的化学表征材料的化学表征重要作用重要作用生物学评价和风险管理的重要部分生物学评价和风险管理的重要部分测定可溶出物质水平，利于评估测定可溶出物质水平，利于评估“ “允许限量允许限量” ”判定拟用材料与临床已确定材料的等同性判定拟用材料与临床已确定材料的等同性判定最终器械与判定最终器械与prototypepr

11、ototype器械的等同性器械的等同性筛选拟用医疗器械的新材料的稳定性筛选拟用医疗器械的新材料的稳定性生物学评价分类 与人体接触性质表面接触器械（不经穿刺术或手术进入体内）皮肤：接触未受损皮肤表面；黏膜：接触黏膜组织；损伤表面：与伤口或其它损伤体表接触。生物学评价分类介入器械（经穿刺术或手术部分进入人体）血路：间接与血路上某点接触（管路）介入组织/骨/牙质：循环血液：直接与患者血路或循环血液接触生物学评价分类植入器械（经穿刺术或手术完全植入体内）组织/骨：与骨和/或组织和组织液接触；血液：植入到血路或心脏内。注意：兼属几种接触类型生物学评价分类 与人体接触时间短期接触（A）一次或多次使用接触时

12、间在24h以内长期接触（B）一次、多次(累积)或长期使用接触时间在24h30 天持久接触（C）一次、多次(累积)或长期使用接触时间超过30天 生物学评价基本原则 被评价的对象应处于“使用”状态 正确区分“评价”与“试验” 需考虑除原材料以外的诸多因素 评价前需确定器械的作用类型、接触性质、程度、时间和频次等生物学评价基本原则 参照GB/T 16886.1-2001评价试验指南要求选择试验项目 生物学试验应先 体外 再 体内 符合GLP专业实验室和专业技术人员 评价结论强调综合分析综合分析生物学评价特点 同类材料，不同用途，其同类材料，不同用途，其评价内容评价内容不一；不一； 材料与人体接触性质

13、、程度、频次和周期材料与人体接触性质、程度、频次和周期 等不同，其等不同，其评价要求评价要求不一；不一； 材料本身性质不同，其材料本身性质不同，其评价标准评价标准不一；不一； 评价试验只是一项评价试验只是一项预测性预测性的工作；的工作； 器械复杂多样性，评价时需考虑器械复杂多样性，评价时需考虑总体设计总体设计 ； 评价是建立在评价是建立在综合分析综合分析基础上的基础上的整体评价整体评价 。生物学评价试验内容国际标准化组织（国际标准化组织（ISO 10993ISO 10993系列）系列）我国国家标准（我国国家标准（GB/T 16886GB/T 16886系列）系列） 医疗器械的生物学评价医疗器械

14、的生物学评价8 8大项基本评价试验大项基本评价试验4 4项补充评价试验项补充评价试验基本评价试验 细胞毒性细胞毒性 致敏致敏 刺激刺激 全身毒性（急性）全身毒性（急性）途径：静注途径：静注/ /经经口口/ /腹腔腹腔/ /吸入吸入/ /皮肤皮肤等等热原试验热原试验基本评价试验 亚急性和亚慢性毒性亚急性和亚慢性毒性 遗传毒性遗传毒性 植入（肌肉、皮下和骨）植入（肌肉、皮下和骨） 血液相容性：体外、体内外循环和体内血液相容性：体外、体内外循环和体内 补充评价试验特点：试验对象具有针对性特点：试验对象具有针对性试验周期相对较长、费用较高试验周期相对较长、费用较高 项目：慢性毒性（超出项目：慢性毒性（超出9090d d）致癌性致癌性生殖与发育毒性生殖与发育毒性生物降解生物降解* *免疫毒性（免疫毒性（ISO10993-20, 2006ISO10993-20, 2006）举 例