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1、HIVHIV蛋白酶抑制剂的合成蛋白酶抑制剂的合成133 2主主要内容要内容4艾滋病简介HIV蛋白酶抑制剂的作用 常见的六种种药物六种药物合成路线分析 艾滋病即获得性免疫缺陷综合征，是由人免疫缺陷病毒（ HIV）感染导致人体防御机能缺陷（尤其是细胞介导的免疫机能缺陷），而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。其感染途径主要是通过性接触，血液和母婴（妊娠，分娩，哺育）三种途径。HIV本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被HIV破坏后，人体由于抵抗能力过低，丧失复制免疫细胞的机会，从而感染其它的疾病导致各种复合感染而死亡。艾滋病被称为“史后世纪的瘟疫”，也被称为“超级癌症”和“世纪杀手”。一、艾滋
2、病简介二、HIV蛋白酶抑制剂的作用 HIV蛋白酶是HIV基因产生的一种极其特异的酶，属天冬氨酸蛋白酶类。其作用是将gag基因和gag-pol基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。此过程在HIV病毒的成熟和复制过程中起到非常关键的作用。研究结果表明抑制该酶的活性会产生无感染能力的未成熟的子代病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。2. HIV2. HIV蛋白酶抑制剂作用蛋白酶抑制剂作用HIV蛋白酶为含有99个氨基酸残基的同质二聚体，其中Asp25和Asp25的羧基参与底物蛋白肽键的裂解过程。在催化过程中，作为底物的多聚蛋白与蛋白酶的Gly27和Gly27的羰基形成一对氢键，Ile
3、50和Ile50与水分子的氧原子形成氢键，水分子的两个氢原子与底物的羰基形成另一对氢键。当酶的底物肽键被水解时，被剪切的酰胺的羰基由sp2杂化的平面转变成偕二醇的sp3四面体构型的过渡态，而形成的偕二醇的羟基与Asp25和Asp25形成一对氢键。三、常见的六种种药物沙奎那韦沙奎那韦 Saquinavir Saquinavir 安普那韦 Amprenavir利托那韦利托那韦 洛匹那韦洛匹那韦 Ritonavir LopinavirRitonavir Lopinavir夫沙那韦夫沙那韦 FosamprenavirFosamprenavir奈非那韦奈非那韦 NelfinavirNelfinavir沙
4、奎那韦(Saquinavir)是美国FDA批准的第一个HIV蛋白酶抑制剂,它具有高效、高选择性的特点, 它是鸡尾酒疗法的重要组成部分,药物合成工艺难度大,也是导致目前抗HIV治疗费用居高不下的主要原因。（1）沙奎那韦合成路线四、合成路线分析 二水合喹哪啶-2-羧酸天门冬酰胺单水化合物二水合喹哪啶-2-酰氯安普那韦，化学名称(3S)-四氢-3-呋喃N-(1S,2R)-3-(4-氨基N-异丁基苯磺酰胺基)-1-苯基-2-羟基丙基氨基甲酸酯，是由英国Glaxo-Smith公司开发的第5代抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，于1999年5月在美国和日本上市。安普那韦能阻遏HIV成熟所必须的蛋白质前体分裂，从而干扰
5、病毒的成熟过程，继而释放出未成熟的不具传染性的病毒分子。安普那韦吸收速度快，可与食物同服。另外它还具有较强的抗病毒活性和良好的耐药性因此具有很好的临床应用价值。（2）安普那韦合成路线L-苯丙氨酸（2S,3S)-N-苄氧羰基-3-氨 基-1-氯-4-苯基-2-丁醇(2R,3S)-N-苄氧羰基-3-氨基 -1-氯-4-苯基-2-丁醇(2S,3S)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯- 4-苯基-2-丁醇以(2S,3S)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇，(以下简称Cbz-氯醇)作为起始原料合成安普那韦，经过环氧化、开环取代、胺的酰化、催化氢解还原、胺解等五步反应合成安普那韦。利托那韦
6、是由美国ABBOTT公司开发的一种强效蛋白酶抑制剂，为白色到淡褐色粉末,有金属苦味，是一种HIV蛋白酶抑制剂,具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性。在临床治疗艾滋病上有着重要的应用“特别是利托那韦在广泛采用的/鸡尾酒0疗法中和其他抗病毒药联用时,可以增加总有效率,减少不良反应发生率,提高患者的生活质量和存活率,是使用最广的HIV蛋白酶抑制剂”因此研究利托那韦的合成有重要意义。（3）利托那韦合成路线L-苯丙甲氨酸以L一苯丙氨酸为原料,在碳酸钾和氢氧化钾的水溶液里与苄基氯反应得到N,N-二苄基氨基一L一苯丙氨酸苄酯,然后用甲基叔丁基醚为溶剂在氨基钠作用下与乙腈缩合,再与苄基氯化镁加成反应得到2-氨
7、基-5-(二苄基氨基)-4-酮-1,6-二苯基己烷-2-烯(中间体20),再次用硼氢化钠/甲磺酸、硼氢化钠/三氟醋酸试剂还原烯胺与羰基,在底物手性中心的诱导作用下得到立体选择性产物10。硫代异丁酞胺氯甲酸对硝基苯酯中间体4的合成-酮酸经过磺酰氯和氨水作用生成异丁酰胺，然后再与五硫化二磷作用得到硫代异丁酞胺,与1,3一二氯丙酮反应得到23（4一氯甲基一2一异丙基噻唑）,再与甲胺水溶液反应得到中间体12（ 2一异丙基一4一(N一甲基)氨基)甲基噻唑）。L-缬氨酸与氯甲酸对硝基苯酯在催化剂作用下得到N-(4-硝基苯氧羰基)-L-缬氨酸,然后与2-异丙基-4-(N-甲基)氨基)甲基噻唑(中间体12)在
8、氢氧化铿一水合物的四氢呋喃溶液中反应及得到中间体4。以2-氯-5-羟甲基噻唑为原料,钯Pd为催化剂加氢脱氯得到5-羟甲基噻唑,然后与氯甲酸对硝基苯酯反应得到中间体2,将中间体2溶于乙酸乙酯,然后通入干燥氯化氢气体,反应得到(5-噻唑基)甲基-(4-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐(中间体9)。中间体9的合成洛匹那韦是一个新型的蛋白酶抑制剂，由Abbott制药公司从ritonavir发展而来,结构与ritonavir相似,作用机理也与灼tonavir相同。对HIV蛋白酶具有高效、特异性的抑制作用。它通过阻止HIV-1的成熟从而阻断其传染性起作用。因此,洛匹那韦的主要抗病毒作用是防止易感细胞被感染。它对己经整合的病毒DNA没有作用。2,6-二甲苯酚2,6一二甲基一苯氧基乙酸2,6一二甲基一苯氧基乙酰氯（5）夫沙那韦合成路线化合物8到9反应机理化合物9到10反应机理化合物11到12反应机理化合物13到14反应机理化合物14到15反应机理化合物15到16反应机理化合物16到17反应机理（6）奈非那韦合成路线采用N -羟基琥珀酰亚胺为原料合成了化合物，由化合物通过三步反应合成了化合物，最后化合物和化合物合成了目标产物奈非那韦。The End The EndThanksThanks！
