《脑血管疾病的药物治疗及进展(研究生)(9)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《脑血管疾病的药物治疗及进展(研究生)(9)（103页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 脑血管疾病的药物治疗与进展 n脑血管疾病是发病率高致残率高和病死率也高的一类 疾病，急性脑血管意外又称中风。n本病分缺血性脑血管病和出血性脑血管病两大类，前 者常见的有短暂脑缺血发作(TIA)和脑梗塞，后者常见 的有脑出血和蛛网膜下腔出血。n从历代医籍中对中风都有详细的记载和描述，到金元 是中医百花齐放的时代，以金元四大家为代表，他们 认识了中风的病因和病机是以内因为主，以后出现了 治疗中风一系列的有效方药。解放后，中医中药的研 究得到飞跃的发展，主要是运用现代医学的手段研究 中医中药和剂型的改进，改变了传统口服药的途径， 研制出了很多单味药和复方药的注射剂，在抢救急症 和危症病人时，中医中
2、药也有用武之地。近20年来， 西医在脑血管疾病的治疗进展也很快，如降纤溶栓药 、钙离子拮抗剂、抗血小板聚集药和脑保护剂等逐渐 问世和对脑出血微创手术的开展都非常令人鼓舞。 脑血管病定义：各种病因引起的脑血管病变的总称。 三大致死性疾病 引起脑血管病的疾病：动脉粥样硬化原发性高血压心脏病血液病脑动脉瘤动、静脉畸形肿瘤外伤脑动脉炎心脏病 脑血管病（脑卒中，脑中风或脑血管意外） 我国脑卒中发生率150万/年，死亡100万/年 肿瘤 脑血管病脑细胞对缺血缺氧最敏感：血流完全阻断不可逆损害发生前，分秒必争地恢复血流供应是脑缺血治疗的关键 。 急性 慢性 缺血性 59.8%短暂性脑缺血发作 脑血栓形成 脑
3、栓塞 出血性 39.3%高血压性脑出血 蛛网膜下腔出血 脑动脉硬化症 血管性痴呆 6秒 神经元代谢即受影响 2分 脑电活动停止 5分 能量代谢和离子平衡即遭破坏 510分 神经元发生不可逆损害 第一节 缺血性脑血管病的治疗脑血栓形成和脑栓塞急性期的药物治疗 缺血性脑血管病（缺血性脑卒中）：脑血栓形成和脑栓塞 （1）兴奋性氨基酸（EAA）释放脑外EAA突触后 EAA受体过度激活Na、Cl和H2O被动进入脑内神 经细胞急性肿胀、坏死 （2）Ca内流和内Ca释放脑内Ca干扰线粒体氧化磷 酸化影响能量产生脑血管收缩梗死灶扩大 （3）氧自由基和炎性因子产生炎症反应直接损伤脑细 胞 （4）激活细胞凋亡过程
4、一、 缺血性脑血管病的西医治疗1、 抗凝血疗法 传统的抗凝血疗法由于并发症多，临床很少应用。现在有新药低分子肝素(速避凝)(Fraxiparine)，很少引起出血并发症。新型抗凝药物研究展望抗凝药物的发展简史Alban. Eur J Clin Invest 2005有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素: 多个作用靶点，注射VKAs: 多个作用靶点，口服LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂: 双靶点，注射直接Xa因子抑制剂 单个靶点，口服现在DTIs, direct thrombin inhibito
5、rs（直接凝血酶抑制剂）新型抗凝药物的研发外源性凝血途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426组织因子组织因子内源性凝血途径Xa因子理想的作用靶点nXa因子抑制剂只是减少凝血 酶（IIa因子）的产生，而不 会影响已经生成的凝血酶，因 此不会影响初级止血功能。n一分子Xa因子会催化产生 1000分子的凝血酶。理论上 讲，抑制Xa因子比抑制凝血 酶具有更强的抗凝作用。nXa因子作用单一（促凝和促 炎），而凝血酶作用复杂（促 凝、抗凝、致炎、血小板激活
6、等等）。从理论上讲，抑制凝 血酶比抑制Xa因子具有更多 抗凝以外的不确定的多效性。nXa因子抑制剂有更宽的治疗 窗。020406080100120050100150200250凝固时间 (s)凝血酶 Xa因子酶稀释（Enzyme dilution）McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:104257 Esmon, ISTH 2005Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa静脉间间接 Xa抑制剂剂2002IIa口服直接 凝血酶抑制剂剂2
7、004ATIII + Xa + IIa (Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X (Protein C,S)华华法林1940sXa口服直接 Xa抑制剂剂20082002年磺达肝癸钠进入临床IIa静脉直接 凝血酶抑制剂剂1990s磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426组织因子组织因子内源性凝血途径戊糖抗凝血酶III磺达肝癸钠n借助抗凝血酶间接抑制Xa因子只抑制游离的
8、Xa因子n皮下注射n临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(2 4.9% vs. 35.3%)n无需进行凝血功能监测n与依诺肝素相比：l磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相 当l可能增加出血风险n在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未 达到统计学显著性差异n在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组(2.7% Vs.1.7%,P=0.008)1.Arixtra. Summary of product characteristics 2.Turpie AG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1
9、833-1840. 3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa静脉间间接 Xa抑制剂剂2002IIa口服直接 凝血酶抑制剂剂2004ATIII + Xa + IIa (Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X (Protein C,S)华华法林1940sXa口服直接 Xa抑制剂剂20082008年利伐沙班进入临床IIa静脉直接 凝血酶抑制剂剂1990sXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原利伐沙班 Rivaroxaban利伐沙班
10、直接Xa因子抑制剂利伐沙班：第一个口服直接Xa因子抑制剂n商品名：拜瑞妥（Xarelto)通用名：利伐沙班（ Rivaroxaban) n特异性、竞争性直接抑制Xa 因子以抑制凝血酶生成和血栓形 成n抑制游离的、纤维蛋白结合的 Xa因子以及凝血酶原酶复合物 的Xa因子n对血小板聚集无直接作用，不 会影响止血过程Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:51421.噁唑烷酮 (母核）5氯氮(5S)2氧34（3氧4吗啉基）苯基1,3唑烷5基2噻吩羧酰胺人Xa因子与利伐沙班
11、的复合物利伐沙班具有可预测的药代动力学性质n生物利用度高 (10mg，接近100%)n快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值）n平均终末半衰期 711小时（60岁老年人：1113小时）n与药物之间相互作用小n双通道排泄1/3以原型从肾脏排泄 2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4 及P gp的底物）多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物n不受食物影响n无需凝血功能监测Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al. ISSX 2004NSAID
12、s, non-steroid anti-inflammatory drug利伐沙班具有可预测的药效学性质（I、II期临床研究）n在健康人群和骨科大手术的患者中，利伐沙班血药浓度和凝血酶原 时间的关系是一致的健康人群 (I期)骨科大手术患者（ II期）利伐沙班血药浓度 (g/l)0100 200 300 400 500 600 700 8000102030405060观察值 模型预测值 利伐沙班血药浓度(g/l)0100200300400500600凝血酶原时间 (s)01020304050Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al
13、. J Clin Pharmacol 2007; Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2008n利伐沙班对Xa因子活性的抑制呈剂量依赖性，导致凝血酶原时间延长 和抑制凝血酶的产生n利伐沙班的血药浓度与药效学作用密切相关，也就是延长凝血酶原时 间和抑制凝血酶产生凝血酶原时间 (s)直接Xa因子抑制剂 （利伐沙班）低分子肝素 （依诺肝素）预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗 效：显著 优于1.New England Journal of Medicine 2008;358(26):2765-2775. 2. Lancet 2008:372:31-39.
14、 3. New England Journal of Medicine 2008;358(26):2776-2786. 4. Lancet 2009 May研究结果与依诺肝素相比:全髋关节置换术 RECORD 1中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降70（P0.001)1 RECORD 2中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降79（P0.0001)2全膝关节置换术 RECORD 3中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降49 （P0.001)3 RECORD 4中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降31.4（P=0.012)4RECORD研
15、究结果表明：n利伐沙班组出血事件发生率与依诺肝素 组相当，均很低n无利伐沙班导致肝脏损伤的证据n利伐沙班组心血管事件发生率非常低， 与依诺肝素组相当利伐沙班安全性与依诺肝素相当总结n传统的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳选择n临床急需新型、疗效可预测的口服抗凝药物n利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，具备理 想抗凝药物的特点：口服，一天一次起效快速（给药后24小时达到血药浓度峰值）固定剂量生物利用度高（10mg，生物利用度接近100）治疗窗宽无需监测与食物、药物相互作用小预防全髋或全膝关节置换术后VTE的疗效显著优于依 诺肝素，而安全性与依诺肝素相当。拜瑞妥获批的首个适应证【适应
16、证】用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患 者，以预防静脉血栓形成（VTE）。2、 溶栓药当今世界用于临床的溶栓药物有以下四种：n第一代溶栓药物有：链激酶和尿激酶；n第二代溶栓药物有：重组组织型纤溶酶原激活物 (rtPA)、酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)。n溶栓药物的效果主要取决于治疗的时间窗 早期认为应在脑梗塞发病后648h内进行早期溶栓治疗； 后强调6h以内的超早期溶栓治疗； 近年，更强调3h以内的超超早溶栓治疗的重要意义。溶栓药物主要是有出血并发症，特别是并发颅内出血，而影响了溶栓药物在临床的应用。急性缺血性卒中发病后6小时内应用rt-PA溶栓可以改善功能结局（Lancet. 2012 Jun 23;379(9834):235263.）(一)n背景：年龄小于80岁且发病后4.5小时的急性缺血性卒中患者进行溶栓是有益的。第三次国际卒中试验（IST
