乐瑞卡机制性治疗神经病理性疼痛

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1、乐瑞卡机制性治疗神经病理乐瑞卡机制性治疗神经病理 性疼痛性疼痛Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353(9168):1959-1964.病因学病理生理学症状综合征外周或中枢神经系统病变或功能紊乱相关机制神经病理性疼痛自发性疼痛刺激诱发性疼痛代谢外伤中毒缺血遗传压迫性感染免疫相关神经损伤神经病理性疼痛机制普瑞巴林普瑞巴林 PregabalinPregabalin 具有氨基的酸类化合物 与天然神经递质类似的人工合成物 水溶性分子 容易通过血脑屏障 无类似GABA的生物活性 普瑞巴林 S-(+)-3-异丁基GABA1.Data on file, Pfizer Inc

2、 2.Silverman RB, et al. J Med Chem 1991;34(7):2295-2298H3 N+O(S)O普瑞巴林的理化性质*Does not affect Ca+ influx in normal neurons过度兴奋神经元普瑞巴林调控过度兴奋的神经元突触神经递质2-亚基Ca2+通道突触突触突触神经递质普瑞巴林Ca2+通道2-亚基作用机制：调控过度兴奋的神经元普瑞巴林与电压门控钙通道2-亚基结合Arikkath J, Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307 普瑞巴林 结合位点细胞外细胞内脂质双分子层2调节

3、兴奋性神经递质的释放普瑞巴林与2-亚基结合后发挥作用止痛、抗焦虑、抗惊厥作用调控电压门控Ca2+通道普瑞巴林与2-亚基结合后发挥作用Busch JA, et al. Pharm Sci 1999(1)4:20331210864200150mg/d300mg/d450mg/d600mg/d 普瑞巴林剂剂量Cmax(g/mL)给给予健康志愿者多重剂剂量治疗疗药代动力学：普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性随着普瑞巴林剂量增加，药物血浆浓度也呈线性增加，表明普瑞巴林在剂量范围内其吸收和分布速率恒定；个体间差异较小，其药动学在人群中可预测每日剂剂量(mg/d)60012001800240030003600420

4、04800血浆药浆药 物浓浓度(g/mL)普瑞巴林加巴喷喷丁加巴喷丁吸收非线性药代动力学Bockbrader H, et al. Epilepsia 2005(46)8:261024681012加巴喷丁的吸收和分布速率较慢，与剂量呈非线性相关，当剂量增大时，药物血浆浓度非线性增加，较难判断达到预期疗效的剂量Kugler AR, et al. Southern Neurological Clinical Meeting 2001.血浆浓度(ug/mL)服药后时间(h)600mg/d(n=70) 300mg/d(n=80) 150mg/d(n=82) 50mg/d(n=79)普瑞巴林吸收快速，呈线

5、性相关性；其清除亦呈线性相关性；服药后12小时药物血浆浓度是刚服药时的一半，证明一天两次给药即可药代动力学：普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性普瑞巴林药代动力学特征变量特征临床意义吸收Tmax1hr吸收快速生物利用度90%无食物效应与剂量呈相关性150-600mg/d药代动力学线性与剂量平行(Cmax&AUC)可预测血浆半衰期5.5-6.7h每日两次给药稳态24-48 h快速调节剂量蛋白结合不无药物相互作用体内代谢不肾脏清除98%原型透析可清除肾功能受损需调整剂量1.Blommel ML, Blommel AL. Am J Health Syst Pharm 2007(64)14:1475-1482

6、2.Bockbrader HN, et al. ECE 2002普瑞巴林加巴喷丁卡马西平（得理多 ）甲钴胺（弥可保 ）起效时 间起始剂量即为治疗剂量，一周内 即可起效需缓慢滴定（1-2周）才可加到治疗剂量起效迅速起效缓慢1个月仍无效可停用镇痛疗 效对多种NeP疗效肯定NNT 5.3对多种NeP疗效肯定NNT 6.8对TN疗效肯定NNT 1.7-1.8对麻木症状有效； 但无充分临床数据 支持对疼痛的疗效安全性最常见不良反应：头晕、嗜睡、 周围性水肿NNH 401最常见不良反应：头 晕、嗜睡、周围性水 肿NNH 151NNH 3.4 （minor）24（severe）胃肠道不良反应1% 药代动 力

7、学口服生物利用度高，吸收快，1 小时达Cmax；在体内几乎不代谢；主要以原型经肾脏排泄；线 性药代动力学口服生物利用度随剂 量增高而降低；主要 经肾脏排泄；非线性 药代动力学口服吸收缓慢、不规 则，个体差异大；主 要在肝脏代谢3小时达Cmax患者依 从性BID/TIDTIDBIDTID poTIW im指南推 荐IASP/CPS/EFNS推荐为NeP一线用药IASP/CPS/EFNS推荐 为NeP一线用药TN一线用药NeP三线用药未被IASP/ EFNS 等推荐作为NeP的治疗药物普瑞巴林与其他治疗药物的区别1.Bockbader HN, et al. Epilepsia 2001(42)7:

8、86 2.Bockbader H, et al. Epilepsia 2005(46)8:170 3.Data on file, Pfizer Inc抗惊厥药其他药物苯妥英卡马西平丙戊酸拉莫三嗪托吡酯苯巴比妥硫加宾加巴喷丁口服避孕药劳拉西泮羟氢可待酮乙醇利尿剂口服降糖药胰岛素普瑞巴林暂为发现药物相互作用学习自测题1.关于普瑞巴林分子特性说法正确的是？ A.水溶性分子 B.容易通过血脑屏障 C.无类似GABA的生物活性 D.以上都是 2. 关于普瑞巴林作用机制说法错误的是？A.与电压门控Ca2+通道相关的辅助蛋白2配体结合。 B.增加神经末梢的Ca2+内流。 C.是神经末梢的Ca2+ 的调节剂，不是拮抗剂。 D.调控过度兴奋的神经元。3. 关于普瑞巴林药代动力学说法错误的是？A.普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性。 B. 98%原型从肾脏代谢。 C.普瑞巴林与加巴喷丁都是吸收呈线性药代动力学，且安全性相当。 D.起始剂量即为治疗剂量，一周内即可起效。