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1、 肿瘤分子靶向治疗 随着肿瘤分子生物学技术的提高和从细胞 受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机 制的进一步认识，开展了针对细胞受体、 关键基因和调控分子为靶点的治疗(阻断 其信号转导的通路某一个分子靶点)抑制 肿瘤细胞的生长称为肿瘤分子靶向治疗。肿瘤分子靶向治疗的其特点 (1) 属于病理生理治疗，封闭肿瘤发展过程中的 关键受体和纠正其病理过程； (2) 这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点， 主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用； (3) 临床药理学：1期临床试验研究无法达到剂 量限制性毒性和最大耐受剂量； (4) 应用分子靶向药物具有特定的患者，肿瘤的 分子标记(Marker)尤为关键，也体现
2、“异病同治” 。 目前临床分子靶向药物按化学结构可分为 单克隆抗体和小分子TKI(酪氨酸激酶抑制 剂)两大类按作用的靶点可分为 1) 以EGFR为靶点药物有：Erbitux、 Gefitinib、Erlotinib；2) VEGF抑制剂： Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、 Bevicizumab；3)蛋白酶抑制剂 Bortezomib；4) Src抑制剂：Dasatinib； 5) PDGF抑制剂：Imatinib；6) mTor抑制 剂：RAD001；7）抗HER-2单抗；8）抗 CD-20;单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂的 特点比较 单克隆抗体 酪氨酸激酶抑制
3、剂 高选择性、特异性强 低选择性(一般可拮抗多种 抗 (与受体结合) 体） 静脉注射 口服 半衰期长 半衰期短(每天应用 ) 肿瘤穿透力差 肿瘤穿透力强 下调受体水平 不下调受体水平 介导免疫反应 不介导免疫反应 副反应：过敏 副反应：腹泻/皮疹 表皮生长因子受体(EGFR)表达于正常细 胞，对细胞发育及生长起着关键的作用。 研究表明多种实体瘤EGFR高表达或功能 失调，导致肿瘤增殖、侵袭和转移。 EGFR是c-(erbB)-1原癌基因编码的170- kd跨膜糖蛋白。它是人类表皮因子家族 (HER)之一。 HER包括HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB -2)，HER-3
4、(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他们的 结构和功能有一定的相似性。EGFR结构包含三 部分：细胞外配体结合部分(与配体结合)；跨膜 部分(使受体镶嵌在细胞膜)；细胞基质酪氨酸激 酶部分(引起磷酸化激活细胞内效应级联反应)。 目前已知的EGFR配体包括EGF、TGF-、 Amphiregulin、Heparin-binding EGF(HB-EGF) 、Betacellulin、NRG2-，而肿瘤EGFR的配体 主要是EGF和TGF-。 当配体与EGFR相结合时，配体受体复合物发生 二聚化(dimerization)，同种受体之间聚合，称 为同二聚体化(homodimerizati
5、on)，不同种受体 之间聚合称为异二聚体化(heterodimerization) 。受体与配体聚合后，EGFR酪氨酸残基发生自 身磷酸化，并启动一系列细胞内的级联反应(信 号转导)，最后激活特定基因转录，从而促进肿 瘤细胞增殖、分化及转移等多种生物学效应。 肿瘤细胞EGFR异常激活或失调方式包括受体过度表达 、生长因子过度产生、配体非依赖性激活。临床前实验 研究显示，肿瘤EGFR过度表达与肿瘤的发生密切相关 ，EGFR过度表达可见于多种肿瘤细胞，一般每个肿瘤 细胞表达EGFR受体超过40,000100,000个。不同肿瘤 表达EGFR的比例也不同，如鳞状细胞的头颈部肿瘤 (SCCHN)大多数
6、过表达；非小细胞肺癌、乳腺癌、前列 腺癌及星形细胞瘤，常由于基因突变或mRNA选择性剪 切使EGFR发生变异(EGFRv-III)，变异的EGFR可不经 过与配体结合发生二聚化，激活酪氨酸激酶(配体非依赖 性激活)，使信号转导启动并加强。肿瘤EGFR过度表达或功能失调HER1/EGFR HER1/EGFR 表达率 突变率 乳腺癌14%91% 78% 大肠癌25%77% NA 食管癌35%88% NA 胶质瘤40%60% 57% 头颈部鳞癌95% NA 非小细胞肺癌40%80% 16% 卵巢癌35%70% 73% 胰腺癌30%50% NA 前列腺癌41%100% NA Herceptin (Tr
7、astuzumab) Transtuzumab是一种重组DNA衍生的人 源化抗HER2细胞外部分的单克隆抗体 1998-09-25 FDA批准用于曾经化疗的 HER2过度表达的转移性乳腺癌患者 2000-02-09 FDA批准联合紫杉醇治疗 HER2阳性的转移性乳腺癌患者 首次负荷剂量4mg/kg，90分钟静脉滴注 ，后每周维持剂量2mg/kg，30分钟静脉 滴注Herceptin (trastuzumab)HER2过表达的检测 荧光原位杂交法（FISH）：检测HER2基因扩 增 免疫组化法（IHC）：检测HER2蛋白表达Herceptin的使用 欧盟药品管理局 ：IHC（+/+） FDA：I
8、HC（+）Herceptin单药治疗乳腺癌 222名化疗后复发的HER2过表达的转移性乳腺 癌患者入组 总有效率（ORR）：14%，其中CR 8例，PR 26例 中位缓解时间：9.1个月 中位生存期：13个月 IHC（+）者有效率：18%；IHC（+）者有 效率：6%（P=0.06） 患者生活质量（QOL）及社会功能明显改善Herceptin 联合化疗Iressa 单药治疗NSCLCIDEAL 1* IDEAL 1* 250mg 500mg 250mg 500mg IDEAL 2* IDEAL 2* 250mg 500mg 250mg 500mg 病人数病人数10410410610610210
9、2114114 三线化疗三线化疗44%44%43%43%100%100%100%100%有效率有效率%18.418.419.019.011.811.88.88.8中位生存（月中位生存（月 ）7.67.68.08.06.56.55.95.9一年生存率一年生存率 35%35%30%30%29%29%24%24%症状改善症状改善 40% 40% 37% 37% 43% 43% 35% 35%Iressa 疗效分析人种 (IDEAL 1 only) 日本人 ORR 27% (CI 19-37%) 白种人 ORR性别(IDEAL 1+2) 女性ORR 25% (CI 19-33%) 男性ORR 8% (
10、CI 5-12%) 11% (CI 6-19%) 吸烟史 (IDEAL 1+2) 非吸烟者 ORR 31% (CI 23-40%) 吸烟者 ORR 8% (CI 5-12%)病理组织学 (IDEAL 1 & 2) 腺癌 n=275 ORR 19% 鳞癌n=75 ORR 7% 未分化n=35 ORR 3% 混合型n=26 ORR 4% 大细胞n=11 ORR 9% 没有纪录n=3 ORR 0%Iressa 与 EGFR 突变 突变似乎是一种活化性突变，使TK对Iressa更 为敏感 突变的频率与Iressa相对敏感的人群相一致: 女性男性 腺癌其他 非吸烟者吸烟者 日本人白种人 突变同客观缓解相
11、关 帮助选择病人进行早期肺癌的Iressa应用研究 突变状态对其他肿瘤的影响完全不清楚 对EGFR突变阳性的患者，吉非替尼治疗的有效率为 71.2%， 对EGFR野生型的患者，吉非替尼治疗的有效率为 1.1% 对EGFR突变阳性的患者，化疗的有效率为47.3%， 对EGFR野生型的患者，化疗的有效率为23.5% 中国研究表明：EGFR-TKI治疗未经选择的患者有效率 30%左右，若选择优势人群有效率约为50%。 EGFR突 变为19、20、21外显子突变，突变多采取直接测序法， 其敏感度及特异性较高。EGFR外显子19、21突变与疗 效相关，且突变占所有突变率90% 。 如果根据EGFR敏感基
12、因突变选择患者，有效率可达70- 80%，再此基础上再加上耐药基因突变（如KRAS， T790M）选择患者，有效率可达80-95% 西方研究数据表明，KRAS突变的NSCLC 患者生存预后差，NP辅助化疗无获益， 对吉非替尼或厄洛替尼治疗不敏感。一项 荟萃分析表明：EGFR-TKI对KRAS突变 型患者的有效率为3%，对野生型患者可 达26% Tarceva (erlotinib) erlotinib是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑 制剂 2004-11-18 FDA批准用于局部进展期或转移性 非小细胞肺癌的二线治疗 推荐剂量150mg，每日1次，于餐前1小时或餐 后2小时口服 2005-1
13、1-02 FDA批准联合健择用于局部进展期 不可切除的或转移性胰腺癌的一线治疗 推荐剂量100mg，每日1次，于餐前1小时或餐 后2小时口服，联合健择Tarceva 单药治疗非小细胞肺癌 731名既往曾行化疗的局部进展或转移性非小细 胞肺癌患者入组Tarceva 单药治疗非小细胞肺癌 009年ASCO公布SLCG研究：厄洛替尼治 疗217例EGFR突变阳性的NSCLC一线治 疗，获得12.2%CR，中位PFS为14m，中 位OS达27m，有三分之一患者生存期长 达三年以上。 吉非替尼和厄洛替尼一线治疗晚期EGFR 突变阳性的NSCLC的RR相近，但吉非替 尼治疗患者的PFS仅为910m，而厄洛
14、 替尼治疗的PFS为1314m。但尚无头对 头试验。 Tarceva 联合健择治疗胰腺癌 569名局部进展无法手术的或转移性胰腺癌患者 入组Erbitux (cetuximab) cetuximab 是一种人源化嵌合的抗表皮生长因子 受体（EGFR）的单克隆抗体，可以高效结合于 EGFR的细胞外段 2004-02-12 FDA批准可联合伊立替康用于 EGFR阳性的既往含伊立替康方案治疗失败的转 移性结直肠癌，或单药用于EGFR阳性的无法耐 受含伊立替康方案化疗的转移性结直肠癌患者 2006-03-01 FDA批准联合放疗治疗局限的进展 期头颈部鳞癌，或单药治疗含铂方案治疗失败 的复发或转移性头颈部鳞癌Erbitux (cetuximab)
