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1、湿热灭菌器以及湿热灭菌工艺 的验证指南 协会标准的编制背景及内容上海市食品药品监督管理局上海市食品药品包装材料测试所验证部徐敏凤Date1中国医药设备工程协会有关湿热灭菌协会标准n编制背景“欣弗”和“齐二药”的启示国家审评中心的相关规定GMP的改版国际国内的发展趋势n起草单位Date2中国医药设备工程协会编制协会的参考依据n欧盟医药产品管理法规第四卷 欧盟有关人用和兽用医药 产品GMP指南 （2008年3月）以及： 附录1 无菌药品的生产 附录20 质量风险管理nFDA的CGMP（2004年9月）nValidation of Aseptic Pharmaceutical Processes,
2、Frederick J. Carleton & James P. Agalloco 1998nISO 11134 Sterilization of health care products- Requirements for validation and routine control- Industrial moist heat sterilization nISO 17665 Sterilization of health care products- Moist heatnISO 13408.1Aseptic processing of health care products Part
3、 1 : General requirementsnISO 11138 Sterilization of health care products- Biological indicatorsn其他相关标准 Date3中国医药设备工程协会指南的结构n范围n目的n定义n产品与设备n灭菌工艺的开发和验证n附录Date4中国医药设备工程协会指南的内容n常用的蒸汽灭菌器及灭菌程序nFDA与欧盟、ISO在湿热灭菌器验证方面的 内容 EN285EN554CGMP、ISO以及相关标准 DQ、IQ、OQ、PQn关于湿热灭菌选择决策树欧盟 PDADate5中国医药设备工程协会指南的内容n关于湿热灭菌工艺验证以及
4、方法学的研究各国CGMP以及药典ISO 11134；ISO17665PDA Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development Qualification and Ongoing ControlFDA 灭菌工艺检查指南 n过度杀灭法和生物负载法（残存概率法）定义 D值测试方法与评价n湿热灭菌工艺验证的内容DQ、IQ、OQ、PQ相关测试文件及培训等n质量风险管理Date6中国医药设备工程协会目的n湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提 供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理 的灭菌参数
5、，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备 和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去， 以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌 设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的 灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证 结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌 的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低 于百万分之一。Date7中国医药设备工程协会目的n灭菌效果是通过饱和蒸汽、空气-蒸汽混合物或 过热水等灭菌介质所含的热量与灭菌物品的热 传递和产生冷凝水的水合作用来实现的。冷凝 水是在蒸汽回到它的能量较低的液态时形成的 。这种相变需要蒸汽潜热向周围环境的转化， 这样就加热了灭菌器和灭菌物
6、品。选择一种适 合的蒸汽灭菌方式，能在满足产品本身性能的 情况下取得满意的灭菌效果，但是任何一种灭 菌方法，都必须在实际应用前予以验证。Date8中国医药设备工程协会定义n湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌器的性 能以及被灭菌产品的适用性有关。 n空气蒸汽混合气体（air-steam mixture） n 预真空过程n过热水过程n无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL） Date9中国医药设备工程协会D VALUE D值n在基础温度下减少一个Log菌数所需的时间。就是在一定温度 下，将微生物杀灭90（即下降一个对数单位）所需的时间。6 5 4 3 2 1 0
7、 -1 -2 -3 -4 -5 -61 2 3 4 5 6 7 8 9 10Log # of Survivors 残存物Log数Minutes at 121.1 oC 在121.1 oC 时的分 钟D value = 1 D值 = 1Thermal death curve 热杀死曲线Date10中国医药设备工程协会D VALUE D值n微生物名称 温度 介质 D值（ 分）n嗜热芽胞杆菌1055葡萄糖 87.8n嗜热芽胞杆菌1105葡萄糖 32.0n嗜热芽胞杆菌1155葡萄糖 11.7n嗜热芽胞杆菌1215葡萄糖 2.4n嗜热芽胞杆菌 121 5葡萄糖乳酸液2.1n嗜热芽胞杆菌121注射用水 3
8、.0n嗜热芽胞杆菌1055葡萄糖 1.3n嗜热芽胞杆菌105注射用水 13.7n嗜热芽胞杆菌115注射用水 2.1Date11中国医药设备工程协会Z VALUE Z值nZ值是指使某一种微生物的D值下降一个对数单位时，灭菌温度应升高的度数。 Z值对于比较不同灭菌过程温度的标准灭菌时间F0值计算是必须的10121.1111.1131.110.1Log of D Value D值的Log数Z Value = 10 oC Z 值 = 10 oCTemperature oC 温度Date12中国医药设备工程协会Z VALUE Z值n嗜热芽胞杆菌在不同溶液中的Z值n溶液 Z值（）n5葡萄糖水溶液 10.3
9、n注射用水 8.4n5葡萄糖乳酸液 11.3nPH7磷酸盐缓冲液 7.6n平均 9.4Date13中国医药设备工程协会F值nF值可用于衡量灭菌的有效性。F(T,z)是采用一 定的Z值计算得到的一个容器或一个产品在T度 下的等效灭菌时间。可根据挑战的微生物数、 微生物悬浮液的类型、D值和F一起，来评估灭 菌程序杀灭微生物的有效性。当Z取10，温度 为121.1时，灭菌过程的杀灭力（process lethality）则为Fo。采用以下公式，或许多公开 的参考文献中可方便地计算出灭菌的杀灭力。Date14中国医药设备工程协会LETHALITY （F0值）温度对F0值的影响 For each min
10、ute at: 每一分钟在 111.1 oC 115.0 oC 118.0 oC 119.0 oC 120.0 oC 121.1 oC 122.0 oC 131.1 oCequivalent F0 *: 相应的 F0：0.1 minute at 121.1 oC0.25 在121.1 oC时的分钟 0.5 0.63 0.76 1 1.26 10*注：灭菌温度为 121.1 oC， “Z“ =10Date15中国医药设备工程协会定义n 初始菌（bioburden） n生物指示剂（biological indicator） n化学指示剂 n无菌 n灭菌 n工艺验证过程 Date16中国医药设备工程
11、协会产品与设备n产品以及包装的蒸汽灭菌适用性 灭菌选择决策树产品的包装适用性n蒸汽灭菌器的安装、验证和维护n对蒸汽或过热水等灭菌介质的建议n用于验证的测试仪器Date17中国医药设备工程协会关于蒸汽灭菌器的标准nHIM 1020nEN 285nEN 554nISO 11134（GB 18278)nISO 17665n其他PDA或ISPE指南Date18中国医药设备工程协会湿热灭菌器验证的国际标准n湿热灭菌的国际标准一般比较详尽和具备可操 作性，并且也代表了目前最先进的安装、运行 、性能确认理念。它们将灭菌过程的验证和常 规控制的有关内容作了更详细、更明确的规定 ，包括灭菌设备的确认、安装检查、
12、包装适用 性、装载试验、空气过滤器的检查、蒸汽的质 量及管理、真空检查和再验证周期等等内容。Date19中国医药设备工程协会蒸汽灭菌器的DQnDQ在选用蒸汽灭菌器时，首先应根据产品 的工艺来考虑蒸汽灭菌器的选型，主要是装 量的大小、灭菌温度与时间的可控制性、灭 菌程序的可选择性、灭菌时腔室内温度的一 致性、升温与降温速率的稳定性、控制及记 录系统的可靠性等。 Date20中国医药设备工程协会蒸汽灭菌器的IQ/OQ/PQn对蒸汽灭菌设备的各项控制内容详细定义： 排水报警； 空气去除； 自动控制器； 生物指示剂 设备腔室的深度、宽度和高度； 灭菌周期的设计、极限挑战周期的确认； 蒸汽供应管路的检查
13、； 门的压力试验； 等效灭菌时间、最小灭菌时间以及双倍最小灭菌时间； 失效的风险以及管理； 参考测点的位置； 压力试验（真空度）、泄漏率； 安装偏差以及处理；Date21中国医药设备工程协会蒸汽灭菌器的IQ/OQ/PQn设备本身有足够的产热能力（容量），以便有 利于灭菌周期的设计和极限挑战周期的确认； 有利于研究等效灭菌时间、最小灭菌时间以及 双倍最小灭菌时间。例如：对蒸汽供应管路有 相应的规定，并制订行之有效的检查指南；对 门的压力试验有相应的规定，并制订行之有效 的检查指南；各类报警失效的风险分析以及管 理；参考测点位置的确认；压力试验（真空度 ）、泄漏率；安装偏差以及处理等等。n选择空气
14、过滤器也必须考虑它的过滤效率，一 般应不小于99.5%（0.3m）。Date22中国医药设备工程协会蒸汽灭菌器的IQ/OQ/PQn如果选择预真空或脉动真空灭菌器，则应确认真空 度的范围和控制指标。n对蒸汽灭菌器的温度显示也有详细的规定，例如： 温度显示可以是数字的或其他类似物，范围在50 150K，精度不小于1；温度若数字显示，则不能小 于0.1K；温度测量点的响应时间不大于5s；灭菌时 间显示的精度应在2.5%(5分钟以下)和1（5分钟 以上含5分钟）等。n对于一个完整的灭菌器使用的温度探头，除了温度 探头外还有一个不能忽视的地方是它的导线部分， 导线外面的硅胶管是抗高温，压力和湿度的。当导
15、 线的软管部分对于高温，压力，水蒸气的抗性不好 的时候，水蒸气就会进入软管内部，对里边的导线 的电阻产生影响从而产生较大的漂移，而导致测量 误差超过我们规定的标准。Date23中国医药设备工程协会灭菌介质和其他辅助设施n对蒸汽质量的测试项目： 过热值(Superheat)；蒸汽干燥值（Dryness value）；不冷凝气体（non-condensable gases）；清洁蒸汽测试（化学项目，含药典注射用水项 下的绝大部分内容） SVMSSteam Quality Test Apparatus Kitn用于验证的测试仪器 具备进行热均匀性试验的验证装置并符合规定 要求：测量仪器的精度大于被测灭菌设备的允差范围 （一般小于0.5）Date24中国医药设备工程协会灭菌
