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1、临床药物代谢动力学与 药效学 河北医科大学第四医院 临床药理教研室 杜文力药代动力学概述药物代谢动力学一般简称为药代动力学（ pharmacokinetics,PK)，是将动力学原理应用于 药物的一门科学，主要是研究体内药物及其代 谢物随时间动态量变规律，即研究体内药物的 存在位置、数量与时间之间的关系，研究这些 动态行为如何影响药效，其本身又如何受药物 输入方式（剂型、剂量、给药途径等）以及机 体条件（种族、性别、年龄、疾病状况）的影 响。药代动力学原理对涉及药物的实验设计及 数据处理、对新药研制、药物制剂的体内质量 控制，特别是临床合理用药具有重要的实用价 值。药代动力学概述临床意义：它研
2、究各种临床条件对药物处置 的影响；计算及预测血药水平；制定最佳给药方 案、剂量和给药频度，指导合理用药。研究领域：生物等效性和生物利用度，药物 的系统药代动力学，影响药物体内过程的疾病， 药物相互作用，药物浓度监测，健康人中影响药 物体内过程的因素，药代动力学的种族差异等。 对新药设计、改进药物剂型、设计合理的给药方 案、提高治疗的有效性和安全性以及评估药物相 互作用均具有重要意义。药物的体内过程 l 药物的体内过程包括药物的吸收、分布 、生物转化和排泄。l一、吸收：指药物未经化学变化而进入血液 的过程。吸收部位有消化道、肌肉和皮下注 射部位、皮肤、粘膜、肺 等。1、 消化道吸收主要有口腔、胃
3、、小肠、 直肠。影响消化道吸收的主要因素有药物、 剂型、食物、消化道的功能状态、首过效应 、药物相互作用等。药物的体内过程 2、从肌肉和皮下注射部位吸收：药物吸收 速率与药物的水溶性和注射部位的局部血 流量有关。与口服给药相比，肌注吸收较 慢而完全，皮下注射的吸收均匀而缓慢。 3、从皮肤吸收：除小分子外，药物透皮吸 收速率主要决定于脂/水分配系数。皮肤 用药主要是发挥局部作用。 4、从肺吸收：吸入给药主要用于挥发性气 体麻醉药。药物的体内过程二、分布：药物进入血液后通过各种生理 屏障向不同部位转运。影响因素：灌注 速率、膜扩散屏障（血脑屏障、胎盘屏 障）、与血浆蛋白、红细胞及组织成分 的结合。
4、有些药物与血管外组织蛋白的 结合也 明显影响药物的分布。药物的分 布是可逆的，如药物可排入胆汁，储存 于胆囊，然后排入小肠，最后又被吸收 入血液，这个过程称之为肝肠循环。药物的体内过程三、生物转化(代谢) ：指药物在体内发生的 化学结构改变。通过代谢可以产生4方面的 结果：l1）成为无活性物质；l2）使无活性药物变为有活性的代谢l 产物；l3）转化为其它活性物质； l4）产生有毒物质。药物的体内过程与代谢有关的重要酶系有：1、微粒 体混合功能氧化酶系统：包括黄素蛋白 、血红素蛋白和磷脂酰胆碱。2、非微粒 体酶系（特异性代谢酶）影响药物代谢的因素：1）遗传因素 ：快、慢乙酰化型；2）药酶的诱导和
5、抑 制；3） 肝血流量的改变；4）其它：年 龄、环境、昼夜节律、生理因素、病理 因素等。药物的体内过程四、排泄：机体对药物的排泄与内源物质的 排泄方式基本相同。主要排泄器官是肾、 肝、胆、肠、肺及外分泌腺，其中最重要 的是肾和肝胆排泄。影响因素有尿液的pH 、 肝肠循环等。l消除：包括代谢和排泄l处置：发生于吸收之后的另一体内过程， 包括分布和消除。药代动力学基本概念1、速率过程与速率常数：速率过程又称动力学过程，大多数药物的吸收、 分布、清除都是以被动扩散方式转运的，符合或 近似符合浓差扩散原理，即机体某部位中的药物 量越大，则药物从该部位去处的速度越快，符合 一级速率过程。dc/dt=-k
6、t，K称为一级速率常数。典型药物有抗生 素类、磺胺类、地高辛、利多卡因、茶碱等。有些药物的消除速率在任何时间都是恒定的，称 为零级动力学过程， dc/dt=-k0k0称为零级消除速率常数。典型药物是乙醇。药代动力学基本概念2、半衰期（half-life, t1/2）：指药物从 体内消除一半所需的时间，或者血药浓 度降低一半所需时间。t1/2=0.693/K反映药物从体内消除快慢的指标, 是制定给药方案的重要依据。一次给药 后经过3.32个t1/2体内剩10%，经过6.64 t1/2各体内剩1%。药代动力学基本概念3、生物利用度(F)：药物吸收进入体内的速度与程度 。F = AUCiv100%
7、影响F的因素: 1) 吸收前的药物降解; 2) 吸收后的首过 代谢 研究F的目的: 1) 评价仿制药品的生物等效性; 2) 考虑食物对于药品吸收的影响; 3) 考察某一药物对另一药物吸收的影响; 4) 考察不同生理、病理状态对药物吸收的影响； 5) 评价药物的首过效应。药代动力学基本概念4、表观分布容积（Vd）：人体并非同质单元 ，药物在各组织中的浓度各不相同，表观分 布容积是血药浓度与体内药物间的一个比值 ，意指体内药物浓度按血浆中同样浓度分布 时所需的体液总容积，并不代表具体的生理 空间。它的意义在于利用它可对药物在体内 分布情况作出推测，反映药物分布的广泛程 度或药物与组织成分的结合程度
8、。一般Vd=5L 药物主要分布循环系统； Vd=10-20L细胞外 液； Vd=25-30L细胞内液； Vd=40L细胞内外 液； Vd=100-200L在深部组织大量储存。药代动力学基本概念4 、稳态血药浓度（Css）：镇痛药、催 眠药通常只给一次剂量，但多数药物都是 重复多次才能带到期望的浓度，然后维持 在有效浓度范围内。多次给药时制定间隔 ，给予一定剂量X0，后一次给药的血药 浓度超过前一次，不断积累，随着给药次 数的增加，积累速率逐渐减慢，直至达稳 态水平。此时每一间隔内相应时间的血药 浓度是相同的，此时称稳态血药浓度。药代动力学基本概念为了使稳态血药浓度就是期望的有效 治疗浓度，可通
9、过调整给药剂量X0和给 药间隔， X0决定稳态水平， 决定稳态 速率。给药经5个半衰期达稳态。静脉给药时：Css= X0/ Vd K 非静脉给药时：Css= FX0/ Vd K 药代动力学基本概念5、药时曲线：以时间为横坐标，以药物数 量为纵坐标作出的曲线。在药代动力学研 究中，大多是通过血样或尿样中药物浓度 的测定，绘制药时曲线，形象地表示某药 的药代动力学特征。 6、药时曲线下面积（AUC）：它代表一次 用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度 。群体药代动力学l 群体药代动力学是研究给与标准剂量药物 时，血药浓度在个体之间的变异性。研究这些 变异性与个体的各种协变量如年龄、性别、身 高、体重
10、、疾病状况、联合用药等情况之间的 关系。也就是说，群体药代动力学是建立病人 的个体特征和药物动力学参数之间的相互关系 的一门科学，它将经典的药物动力学模型与统 计学模型结合起来研究药物在人体内的典型处 置过程。其目的就是为患者用药个体化提供依 据。临床用药中的药效学问题药效学：研究药物对机体的作用、作用机制及 作用的量的规律的科学，也着重探索来自药物、机 体以及环境条件的各种因素对药效的影响。药物对机体的作用分为特异性和非特异性作用 ：1、非特异性作用：部分药物通过改变体表或体内 细胞内外环境的理化性质而发挥作用。如腐蚀、抗 酸、脱水等。2 特异性作用：大多数药物通过不同机制参与或干 扰靶器官
11、的特定生物化学过程而发挥作用。如影响 酶的活性、对离子通道的影响、影响自体活性物质 的释放等。药物作用“量”的概念药物作用的量的概念包括两个方面：一 是作用强度；二是作用时间。多数药物在 一定范围内当药物剂量增大时其作用也增 强。但绝大多数药物的量效之间并非简单 的直线关系。以药物剂量为横坐标，以药物效应为 纵坐标作图可得量效曲线，不同药物的量 效曲线可有很大差别。但任何量效曲线都 能提供以下四种信息：最大作用强度，效 价强度，曲线的斜率，曲线数值变异程度 。药物作用“量”的概念量效曲线药物作用“量”的概念 最大作用强度：指图上药物效应达最大高 度，此后剂量增大时效应不再增大。效价强度：指药物
12、产生某一强度的效应所 需的剂量。 曲线的斜率：大小表示效应随剂量变化的强 弱。 曲线数值变异程度：平均值的标准差 药物安全性： 治疗指数：TI=LD50/ ED50， CSF=LD1/ED99药物作用“量”的概念时效关系和时效曲线： l起效时间、疗效维持时间、作用残留时间、 Tmax、有效效应、中毒效应。这些信息可 以作为制定用药方案的参考。药物作用“量”的概念l时效曲线与血药浓度曲线的关系多数情况下二者基本上是同步的，但下列情 况下例外：l1）药物需产生有活性的中间产物或经其它中l 间步骤以间接方式起作用；l2）受体饱和，使药效不能随血浓增加而增大；3) 有些药物的作用与其血药浓度的峰值关系
13、 较大，而与血浓维持时间关系较小。 药物特异作用的机制受体学说 l 受体的基本概念：受体是糖蛋白或脂蛋 白构成的实体，存在于细胞膜、胞浆或细胞 核内。各种不同的受体有特异的结构和构形 ，受体上有多种功能部位，受体的存在已得 到多方证实，有的受体已能分离提纯，弄清 了分子结构，对受体的功能、信息的转导等 过程也有了相当深的了解。受体学说已被公 认是阐明生命现象和药物作用机制的基本理 论。药物特异作用的机制受体学说l 受体的识别部位能识别结构构型与受体 互补的特异物质，并与之相结合而形成复合 物。能与受体结构互补并能与受体结合的物 质称为该受体的配体。药物就是一种配体， 只能和与之相应的受体结合，
14、这就是药物作 用特异性的根本原因。受体和配体之间多以 氢键、离子键、范德华引力等相互作用，其 结合是可逆的，所以多数药物的作用也是可 逆的。只有少数药物以共价键与其受体牢固 结合，这类药物的作用是不可逆的。药物特异作用的机制受体学说l内在活性：配体和受体结合成复合物后激 发相应生理效应的能力。l受体激动药：有内在活性的配体。l受体拮抗药：没有内在活性的配体。l部分激动药：内在活性较弱。l反向激动药：与受体结合后导致受体结构 改变，不能与激动剂结合，激起与原来激 动剂相反的生理效应。药物特异作用的机制受体学说l药物作为一种配体，其作用的强弱由两个 方面的因素决定。其一，药物与受体结合 的量的大小
15、。这一量除受药物的浓度和受 体的密度影响外，还取决于受体与药物结 合的亲和力的大小。其二，药物内在活性 的大小。另外，受体的特性和密度不是固 定不变的，而是可受多种因素的影响而发 生调节改变。药物特异作用的机制受体学说l受体激动药激动受体的基本过程：l1）影响细胞膜上的离子通道；l2）与G蛋白偶联而激活膜上的某些酶；l3）受体本身包含某种酶，受体激动后可l 直接激活这些酶而转导信息；4) 通过调节基因转录，影响特异活性蛋白质的生成。受体的减敏：受体与激动药结合后产生生理效 应，本身对激动药的敏感性降低。 影响药物作用的因素l影响因素主要分为三个方面：l一、药物方面的因素：l1、剂量（包括量、间隔、时间等）l2、剂型l3、制药工艺l4、复方制剂影响药物作用的因素l二、机体方面的因素：l1、年龄l2、性别l3、营养状况l4、精神因素l5、疾病因素l6、遗传因素、种族因素和种属差异影响药物作用的因素l三、环境方面的因素：l1、给药途径l2、时间药理学因素l3、连续用药l4、联合用药与药物相互作用l5、吸烟、嗜酒与环境污染问题合理用药的原则l合理用药的概念：安全、有效、经济、 适当。l1、确定诊断，明确用药目的；l2、制订详细的用药方案；l3、及时完善用药方案；l4、少而精和个体化。
