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1、治疗药物监测与给药个体化 温 克 天津医科大学药理教研室第一节 治疗药物监测 一、 概述therapeutic drug mornitoring，TDM：又称 为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）: 在药动学原理的指导下，应用灵敏可靠的分 析技术，测定病人血液或其它体液中的药物 浓度，分析药物浓度与疗效及毒性之间的关 系，进而设计或调整给药方案传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果 是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能 达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应 。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的 。这一不同源于下列多种因素:
2、个体差异（年龄、性别、遗传学、身体 状况及病史等）。药物剂型、给药途径及生物利用度。合并用药引起的药物相互作用等等。TDM的临床意义1. 使给药方案个体化n理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗 浓度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导用药。n我国主要用于下列药物q器官移植用抗排斥药q抗癫痫药q某些抗肿瘤药TDM的临床意义2. 诊断和处理药物过量中毒 ：n需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止过量 中毒十分必要。n老年心衰患者地高辛中毒 率由44降至5 TDM的临床意义3. 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 ：癫痫发 作的控制率从47提高到74。 4. 进行临床药代动力学和药效学
3、的研究，探讨新 药的给药方案 5. 降低治疗费用 6. 避免法律纠纷工作举例：甲氨喋呤血药浓度监测在儿童ALL治疗中的 应用n大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）：治疗儿童急性淋巴细胞 白血病和髓外白血病预防的主要措施 ? MTX：细胞毒作用 ? 甲酰四氢叶酸钙(CF)：减少MTX对正常细胞的毒性，但 在一定程度上抵消了MTX抗白血病细胞的作用。 适时、适量地给予CF，其依据就是MTX血药浓度MTX给药方案n先用MTX总量的1/6（最大不超过500mg）作为突击剂量 在30min内快速静脉滴入，余量在剩余24h内滴完。突击 量MTX滴入后0.52h内，行三联鞘注（MTX+Dex+Ara -C）1次。
4、n开始滴入MTX36h后用CF解救，剂量为15mg/m2，q6h ，首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共68次。n如监测中MTX血药浓度过高(44h1.0molL-1或 68h0.1molL-1)，则追加CF解救，并继续监测MTX血药浓度。 二、血药浓度与药理效应n对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间， 与药物的受体部位的浓度呈正比。n血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的 浓度。药物体内过程与血液中的药物的关系 名称浓浓度范围围名称浓浓度范围围洋地黄毒甙甙1430g/L普鲁鲁卡因胺48mg/L地 高 辛0.92g/L普萘萘洛尔2050g/L苯妥英钠钠1020mg/L地西泮0.52.5
5、g/L扑 米 酮酮1020mg/L格鲁鲁米特0.2mg/L苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯酯10mg/L酰酰胺咪嗪嗪38mg/L甲 喹喹 酮酮5mg/L乙 琥 胺3050mL/l奎 尼 丁25mg/L利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶嘧啶80150mg/L去甲替林50140g/L磺胺异噁唑唑90100mg/L茶 碱1020mg/L水杨杨酸盐盐150300mg/L甲苯磺丁脲脲5396mg/L丙 咪 嗪嗪50160g/L一些药物的安全有效血清药物浓度范围三、 TDM的临床指征药物的有效血浓度范围狭窄：地高辛，氨基糖 苷类、茶碱、环孢素 同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的 药物，如三环类抗抑郁药
6、、普鲁卡因胺； 具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英 钠、茶碱、水杨酸等； 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢 消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等） 的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些 药物时；三、 TDM的临床指征长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者 某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制 ）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以 及原因不明的药效变化； 怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂 量不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律 失常药、苯妥英钠 合并用药产生相互作用而影响疗效的；需进行TDM的药物 分 类 药 品强心甙地高辛、洋地黄
7、毒苷抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、 丙戊酸钠、乙琥胺 抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药氨茶碱抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等决定是否进行TDM的原则l病人是否使用了适用其病症的最佳药物？l药效是否不易判断？l血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？l药物对于此类病症的有效范围是否很窄？l药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因 素而不可预测？l疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM ？l血药浓度测定的
8、结果是否会显著改变临床决策并 提供更多的信息？l90%以上药物不需TDM四、TDM的实施方法（一）TDM流程q申请 q取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液 q测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标 本所需时间 q数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方 案的设计 q结果的解释：综合判断(二)取样时间n单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在 平稳状态时取血。n多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察 与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次 给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度 。n怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血；n怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度
9、或偏谷浓度采 血n怀疑中毒或急救时，随时采血。n缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任 意时间点采血（三）测定对象1.原形药物浓度，多为血清或血浆，少数需测全血（ 环孢素） 2.游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过 滤法、超滤离心法。 灵敏度较低 3.活性代谢物：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（ NAPA）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）。 标准品较少 4.对映体的监测： 5.作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米(四)血药浓度的测定方法1.光谱法n紫外分光光度法n荧光分光光度法优点： a：设备简单 b：费用低廉缺点： a：操作繁琐 b：灵敏度低 c：专一性差 2.色谱法n薄层层
10、析n气相色谱n高效液相色谱法（HPLC）优点： a：灵敏度、特异性、 重复性均佳 b：可对多种药物同时 检测缺点： a：技术要求高 b：预处理繁琐 c：通量不够 液质联用（LC-MS）3.免疫法n放射免疫法(RIA)n荧光偏振免疫法(FPIA)n受体结合法(RBA)n微粒子酶免分析法（MEIA）荧光偏振免疫法(FPIA) 微粒子酶免分析法（MEIA）n优点： 1：无环境污染和辐射 伤害 2：自动化程度高，样 品需求量少 3：重现性好，检测速 度快n缺点： 1：试剂盒价格昂贵,有效 期短，检测样品少， 极易造成不必要的浪 费，因此更适用于批 量检测。 2：不能同时对多种药物 检测第二节 给药个体
11、化 通过测定体液中的药物浓度,计算出各种药动学参 数,然后设计出针对患者个人的给药方式,这种方 式称为给药个体化(individualization of drug therapy) 给药个体化的内容：l给药剂量和剂型l给药间隔l预期达到的血药浓度l药物过量中毒的救治方法给药个体化的要求 1. 明确药物的有效血药浓度范围n有效血药浓度范围(治疗窗，therapeutic window)通 常是指最小有效浓度(minimum effect concentration，MEC)与最小中毒浓度(minimum toxic concentration，MTC)之间的血药浓度范围。n应以此作为个体化给药
12、的目标值和调整血药浓度、设 计给药方案的基本依据n有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临 床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很 好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况 。给药个体化的要求 2.掌握患者的个体化资料l年龄、体重与身高：药代动力学参数存在差 异l合并用药：肝药酶活性变化、蛋白结合率变 化l剂量、剂型、给药途径、服药时间、采血时 间、生产厂家、批号l病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量l病人的依从性给药个体化的步骤 l根据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，选择 认为适合的药物及给药途径l拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等）l给药l随时观察病人按初始方案
13、用药的临床效果，必要时 测定血药浓度l根据药时曲线的数据，计算患者个体化的药动学参 数。对初始给药方案进行修订、调整l按调整后的方案给药，并按上述方法不断调整给药 方案，直至满意效果。根据血药浓度制定与调整给药方案（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（ DM ）维持剂量：反复用药时，在体内药物积蓄达到稳态 浓度后，摄入量等于消除量，此时摄入量即为维持 剂量（DM）若要迅速达到治疗有效浓度，必须计算初始用药剂 量，即负荷剂量（DL），负荷剂量为维持剂量与给 药间隔末体内残留量之和。根据血药浓度指定与调整给药方案给药方案可维持血药浓度在治疗窗口内。定义下限（ CSS）min，上限（CSS）max。最大
14、给药间隔（max）和最大维持剂量（DM,max）的关 系为：根据血药浓度指定与调整给药方案（二）给药方案 1.半衰期短（6h）的药物： 治疗指数低：最好静滴，肝素 治疗指数大：大剂量长间隔方法，青霉素 2.半衰期中等（6-24h）的药物：治疗指数高：给药间隔与半衰期相当，负荷剂量 为维持剂量2倍治疗指数低：加大给药频率，减少维持剂量，以 减少血药浓度波动。 3.半衰期长的药物：每天给药一次，间隔小于半衰期 ，初始剂量为维持剂量的2倍二、利用血药浓度调整给药方案(一)稳态一点法多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采一次血样测 定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据 下式对原有的给药方案进行
15、调整。 D= D (C/C) D原剂量 C目标浓度 D校正剂量 C测得浓度优点：简单易行，抽血少，病人易接受。前提条件：血药浓度与剂量成线性关系。 n例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次 ，每次100mg，两天后在服药前采血（谷 浓度），测得血药浓度4.0g/ml，求该病 人的调整剂量？n解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳 态。茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml ，因此设C=8g/ml，原剂量D1003， 测得血药浓度C4.0g/ml。代入上式得 ：8 D=1003 = 600 mg4.0若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即 每次剂量由原100mg，调整为每次剂量200mg
16、 。(二)重复一点法n适用于一些药代动力学参数偏离正常值或群 体参数较大的病人n具体方法：给予病人两次试验剂量，每次给 药后采血一次，采血时间须在消除相的同一 时间。准确测定两次血样的浓度，按公式求 算消除速率常数(K)和表观分布容积(V) K=ln(C1/(C2-C1)/ V=De-K/C1n其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药 浓度值，D为试验剂量，T为给药间隔时间。重复一点法n例：一病人静注某药物试验剂量100mg，6h后采 血，然后立即给第二次剂量100mg。同样，在第 二次给药后6h采第二个血样。测得C1和C2分别 为1.65g/ml和2.5g/ml，求K和VdnK=ln(C1/(C2-C1)/ =ln(1.62/(2.50- 1.65)/6=0.111/hnV=D*e-K/C
