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1、不同剂量乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白阻断乙肝母婴传播探讨作者：杨翠丽 王斯 马文阁 王向红 作者单位：050051 河北省石家庄市妇幼保健院摘要】 目的 探讨乙肝表面抗原 (HBsAg)阳性孕妇所生新生儿接种乙肝疫苗的最佳剂量及乙肝免疫球蛋白(HBIG)对预防乙肝宫内感染的作用,探讨免疫失败的原因和对策。方法 对 2006 年 1 月至 2007 年 4 月初在石家庄市妇幼保健院乙肝母婴阻断产科产前检查、分娩、随访的 HBsAg 阳性母亲及新生儿 839 例,根据新生儿出生后接种乙肝基因疫苗(HBac)剂量不同分成 2 组,A 组:269 例, 孕期注射 HBIG 组 160 例 ,未注射 HB
2、IG 组 109 例; B 组:570 例,其中孕期注射 HBIG 组 496 例, 未注射 HBIG 组 74 例。观察、比较 2 组新生儿 12月龄乙肝表面抗体(HBsAb)阳性率,乙肝母婴阻断率, 观察、分析 HBIG 的宫内阻断效果。结果 A 组 269 例，免疫失败 6 例，乙肝母婴阻断率 97.77,12 月龄 HBsAb 阳性率84.39；B 注射 HBIG 组 496 例，免疫失败 11 例，乙肝母婴阻断率 97.78,12 月龄HBsAb 阳性率 87.70；B 未注射 HBIG 组 74 例，免疫失败 5 例，乙肝母婴阻断率93.24,12 月龄 HBsAb 阳性率 85.
3、14。A 组和 B 注射 HBIG 组比较，乙肝母婴阻断率差异无统计学性意义(P0.05),12 月龄 HBsAb 阳性率分别为 84.39、87.70,B 注射组HBsAb 阳性率高于 A 组;B 注射 HBIG 组与未注射组比较, 乙肝母婴阻断率分别为97.78、93.24,差异无统计学意义(P0.05)。结论 HBsAg 阳性母亲所生新生儿接种乙肝疫苗剂量加倍,12 月龄 HBsAb 阳性率增加；孕 20 周始注射 HBIG 可提高乙肝母婴阻断率,母亲血乙肝病毒含量103 拷贝/ml,孕期可不注射 HBIG,新生儿出生后接受联合免疫即可；乙肝母婴传播与母血乙肝病毒含量有关，免疫失败的重要
4、原因是宫内感染。 【关键词】 乙肝疫苗；乙肝病毒；乙肝免疫球蛋白；乙肝母婴阻断我院乙肝母婴阻断产科自 1994 年致力于乙肝母婴传播和阻断的研究。现对 2 种阻断方案效果进行总结、比较和分析，以确定 HBsAg 阳性母亲所生新生儿接种乙肝疫苗的最佳剂量及乙肝免疫球蛋白(HBIG)对预防乙肝宫内感染的作用,探讨免疫失败的原因和对策。1 资料与方法1.1 一般资料 选择 2006 年 1 月至 2007 年 4 月初在石家庄市妇幼保健院乙肝母婴阻断产科产前检查、分娩和随访的 839 例 HBsAg 阳性母亲及其分娩新生儿作为研究对象。新生儿出生后接种乙肝基因疫苗(HBac)10 g 269 例,设
5、为 A 组,母亲孕期注射 HBIG160 例设为 A 注射组, 未注射 HBIG109 例设为 A 未注射组；新生儿出生后接种乙肝基因疫苗 20 g 570 例,设为 B组,B 组孕期注射 HBIG 496 例,设为 B 注射组,未注射 HBIG 74 例, 设为 B 未注射组。A、B 2 组孕妇年龄、孕产次、分娩孕周、首次发现 HBsAg 阳性时间、妊娠并发症及新生儿喂养方式差异无统计学意义(P0.05)。1.2 研究方法 A 组、B 注射组孕妇于 20 周始实施宫内阻断，即孕 20、24、28、32 与 36 周分别注射 HBIG 1 次，孕妇乙肝病毒标志物 (HBVM)乙型肝炎 e 抗原
6、 HBeAg(+)或乙肝病毒含量(HBVDNA)103 拷贝/ml 孕期注射 HBIG 400 U/次; 乙型肝炎 e 抗原(HBeAg)或HBVDNA 103 拷贝/ml 孕期注射 HBIG 200 U/次,A 组及 B 注射组孕妇孕期均注射HBIG 35 次, 差异无统计学意义(P0.05),B 未注射组由于就诊时间晚未能进行宫内阻断。A 组新生儿分娩后 0.5 h 内臀部注射 HBIG 200 U,另侧上臂三角肌部位注射 HBac 10 g,同时沐浴，母血 HBeAg(+)或 HBVDNA103 拷贝/ml,新生儿半月龄注射 HBIG 200 U,1、6 月龄注射 HBac 10 g,抽
7、脐血查 HBVDNA 及 HBVM,6、12 月龄采静脉血查HBVM。B 组新生儿接种程序同 A 组，仅 HBac 剂量不同,为 20 g。检测 HBVM：使用北京万泰生物股份有限公司生产酶联免疫试剂。HBVDNA 定量检测：采用荧光定量 PCR法，试剂盒由中山大学达安基因股份有限公司生产,操作步骤按说明书,HBV DNA 103拷贝/ml 为阳性。1.3 诊断标准1 乙肝表面抗体(HBsAb)10 U/ml 为阳性；出生时静脉血 HBsAg(+)或 HBVDNA(+),并持续至 1 月龄为宫内感染,持续至 12 月龄 HBsAg(+)或 HBVDNA(+)且 HBsAb(-)判断为免疫失败；
8、12 月龄 HBsAg(-)且 HBsAb(+)判断为免疫成功； 12 月龄 HBsAg(-)、HBsAb(-)、HBVDNA(-)亦为阻断成功。1.4 统计学分析计数资料采用 2 检验，P0.05 为差异有统计学意义。2 结果与分析2.1 A 组和 B 注射组 12 月龄比较 见表 1。表 1 A 组和 B 组注射组 12 月龄比较例( 略)注：与 A 组比较，P 0.01由表 1 可见,2 组乙肝母婴阻断率比较,差异无统计学意义(P0.05),说明增加新生儿接种 HBac 剂量,对降低乙肝宫内感染率无效。2 组 HBsAb 阳性率 B 注射组虽然高于 A 组,但差异无统计学意义,说明增加新
9、生儿接种 HBac 剂量, 婴儿 12 月龄 HBsAb 阳性率增加。脐血 HBsAg(+)或 HBVDNA(+)28 例,A 组复查静脉血仍阳性并持续至 12 月龄 6 例。B 注射组 11 例,故用脐血诊断宫内感染并不准确。复查新生儿静脉血仍阳性者,再注射 HBIG 200 U,半月龄注射 HBIG 200 U,结果 2 组婴儿仍有 17 例免疫失败,此 17 例婴儿出生时均静脉血HBVDNA 105 拷贝/ml,为宫内感染。母血 HBeAg(+)或 HBVDNA(+)A 组占 29.73%,B注射组占 44.35%，差异有统计学意义(P0.01)。影响 2 组乙肝母婴阻断率及 HBsAb
10、 阳性率,如将此因素加之比较,B 注射组 HBsAb 阳性率高于 A 组，但差异无统计学意义(P0.05)。2.2 B 注射组和未注射组 12 月龄比较 见表 2。表 2 B 注射组和未注射组 12 月龄比较例(略)由表 2 可见,2 组母血 HBeAg(+)或 HBVDNA(+)所占比例比较,2 组乙肝母婴阻断率比较及 2 组 HBsAb 阳性率比较，差异均无统计学意义(P0.05)。本组中未注射组样本小(n=74),可能影响与注射组(n=496)比较效果。观察注射组母血 HBVDNA(+)者孕 20 周前与分娩前乙肝病毒含量变化，发现注射组 82注射 HBIG 后 HBVDNA 拷贝数有不
11、同程度下降，其中 5 例 HBVDNA(+)转为阴性，有 3 例脐血 HBVM 中出现 HBsAb(+)。说明孕期注射HBIG 可提高乙肝婴阻母断率, 同时提高新生儿 HBsAb 阳性率。B 组免疫失败 16 例，HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBVDNA(+)同时阳性 14 例,HBsAg(+)、HBeAg(-)、HBVDNA(+)者 2 例,剖宫产 (临产前)5 例,剖宫产(临产后)3 例,阴道分娩 8 例。说明选择性剖宫产并不能降低宫内感染率。3 讨论3.1 HBIG 与 HBV 宫内感染的阻断 HBV 母婴传播有宫内感染、产时传播、产后传播 3 种方式,对于后 2 种传播方式运用
12、乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白已基本可以阻断,但对宫内传播目前的预防措施难以奏效, 使其成为最主要的传播途径。HBIG 应用于阻断 HBV 母婴垂直传播的机制，目前正在探讨之中。可能机制如下：(1)妊娠 20 周后，胎盘滋养细胞具有主动将 IgG 型抗体转给胎儿的功能。刘海英等2对 HBsAg 阳性孕妇在孕 28、32、36 周各注射 HBIG 200 U,结果新生儿脐血中 HBsAb 阳性率高于对照组, 提示 HBsAg 阳性孕妇孕期注射 HBIG,HBsAb 可通过胎盘到达胎儿体内,使胎儿在宫内获得被动免疫而减少 HBV 感染。本研究 B 注射组有 3 例脐血HBsAb 阳性,从而印证上述机制成
13、立的可能。 (2)HBIG 对机体 HBV 感染引起的免疫缺陷状态有调节作用,HBIG 通过增加 Th1 型细胞的活化,促进体内干扰素 、白介素12 的分泌,有利于孕妇体内 HBV 的清除, 降低体内 HBVDNA 的含量, 有效降低胎儿 HBV 感染率。(3)另有研究表明，HBV 携带孕妇产前多次肌内注射 HBIG，能显著降低 HBsAg 滴度和病毒数量。原因为 HBIG 在体内可与 HBV 结合，激活补体系统，增强体液免疫，快速清除HBV。本研究 B 注射组 82HBVDNA 拷贝数有不同程度下降，其中 5 例 HBVDNA阳性转变为阴性,支持上述论点。本文采用自孕 20 周始注射 HBI
14、G，婴儿 12 月龄阻断率为 97.78,高于未注射组；婴儿 12 月龄 HBsAb 阳性率 87.70, 高于未注射组,差异均无统计学意义，考虑与未注射组样本小有关。余敏敏等3报道于孕 28 周始实施宫内阻断 ,即孕妇每月注射 HBIG 200 U共 3 次,新生儿分娩后 0、1、3、6 个月每次接种 HBac 20 g,肌内注射 HBIG 200 U,12 月龄母婴阻断率 96。孕期未进行 HBIG 治疗, 新生儿出生后接受联合免疫,12 月龄母婴阻断率 90。本研究阻断率高达 97.78, 故自孕 20 周始可应用 HBIG 阻断 HBV 宫内感染,HBVDNA 含量高,HBIG 剂量加
15、倍。应用 HBIG 治疗孕妇及婴儿均未见不良反应。本文 B组免疫失败 16 例，母亲血 HBVDNA 均阳性，且高滴度, 据此可推出,若母血 HBVDNA阴性，孕期可不进行 HBIG 治疗，新生儿出生后接受联合免疫即可。3.2 2 种阻断方法效果比较 新生儿乙肝疫苗接种是预防和控制 HBV 感染的有效措施,但仍有 2030新生儿接种后未产生 HBsAb。母亲 HBsAg 阳性新生儿宜加大疫苗剂量,以提高 HBsAb 应答率及滴度。本文 B 注射组与 A 组乙肝母婴阻断率比较，差异无统计学意义 (P0.05),2 组 HBsAb阳性率比较,B 注射组高于 A 组,故加大乙肝疫苗剂量, 婴儿 12
16、 月龄 HBsAb 阳性率增加。3.3 免疫失败的原因和对策 目前的预防感染措施的实施使大部分新生儿免受 HBV 感染，但仍有免疫失败病例。关于免疫失败的原因目前认为与母血中 HBVDNA 高滴度、HBV S 基因变异以及近年来提出的 HBV 生殖遗传传递有关。故孕前进行抗病毒治疗,待 HBVDNA103 拷贝/ml 后再怀孕可降低宫内感染。欧美医生从孕 33 周起口服拉米夫定 100 mg,能减少母血病毒含量,减少宫内感染率,尤其适用于 HBV 高水平孕妇(HBVDNA 108 拷贝/ml),但需慎重选择。段恕诚等4采用对已发生宫内感染的新生儿按常规接种乙肝疫苗和 HBIG 进行长期随访观察结果提示，近期无效，晚期大部分表现出 HBsAg 转阴和 HBsAb(+)产生,这与接受被动免疫时间的早晚有关,HBIG 不能进入肝细胞内,只能在病毒进入肝细胞之前中和病毒,所以新生儿
