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1、1 GFG-120型高效沸腾干燥机清洁验证方案文件名称： GFG-120型高效沸腾干燥机清洁验证方案文件编号：起 草 人：日期：年月日审 核 人：日期：年月日审 核 人：日期：年月日批 准 人：日期：年月日验证小组成员签名：XXX药业有限公司2 GFG-120型高效沸腾干燥机清洁验证方案目录1、验证目的2、适用范围3、验证人员4、清洁方法5、设备清洁验证风险评估6、取样方法验证和检验方法验证7、清洁验证内容8、取样计划9、验证方法及清洁验证可接受标准：10、验证时间安排11、验证过程偏差分析12、验证总结、报告批准13、再验证3 1、验证目的：GFG-120型高效沸腾干燥机安装在口服固体制剂车
2、间制粒干燥间，用于XXX胶囊、XXX片、XXX片、XXX胶囊、 XXX 等产品的颗粒的干燥，设备的清洁方法和效果已经验证符合工艺要求并一直应用于生产，5 年来按照验证清洁方法来清洁设备，生产的产品均符合质量标准。本次验证是在以上基础上进行再验证，为再次评估使用该设备生产结束后按该设备清洁规程对设备进行清洁，是否符合要求，是否会对生产的下批产品带来污染风险，对设备的清洁方法和清洁效果进行验证，同时验证设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限和已清洁设备最长的保存时限。2、适用范围：本验证方案适用于使用GFG-120型高效沸腾干燥机干燥清洁验证。3、验证人员：验证小组： XX ：验证方案的起草、组
3、织实施验证、验证总结报告的编写。 xx ：负责设备清洁。xx：负责取样、检测。4、清洁方法：4.1 生产结束后清洁：4.1.1过滤袋清洁：将设备上的过滤袋拆下来移到容器具洗涤干燥间，先用饮用水漂洗除去过滤袋上吸附的粉尘，再用饮用水浸泡510 分钟，手工搓洗，将吸附在过滤袋上的粉尘洗去最后用纯化水漂洗两遍，拧干，再用95% 乙醇浸泡揉洗一遍，用热风循环烘箱干燥，干燥温度控制在80100进行干燥， 干燥后的过滤袋用洁净的塑料袋密封。4.1.2盛料车清洁：先用毛刷、不锈钢铲刀将盛料车壁上吸附的粉尘清扫收集，再用饮用饮用水冲洗盛料车壁和底部筛网残留粉尘，并用抹布、饮用水擦洗干净，最后用纯化水冲洗一遍。
4、4.1.3 设备主机清洁：先用毛刷将设备主机内、外表面吸附的粉尘清扫收集，再用抹布、饮用水反复擦洗设备主机直排风管、设备内外表面至无可见残留物。4.1.4 完成以上步骤后用95% 乙醇把直接接触药品的设备表面和容器具擦拭一遍，过滤袋则在纯化水漂洗后用95% 乙醇浸泡揉洗一遍，拧干，再烘干, 用洁净塑料袋装好备用。4.1.5在设备清洁完成后，按照GFG-120型高效沸腾干燥机操作规程 ，设定进风温度为 90，启动设备，蒸汽加热，抽风，将设备内壁残留的水分烘干。4.2 生产前清洁每次生产前首先检查设备在清洁有效期内，目测设备内、外表面无可见残留物，无污迹，保持原来的清洁状态。符合要求的用75% 乙
5、醇润湿的抹布对盛料车、设备内表面、与药品直接接触的部位擦拭消毒一遍。4 5、设备清洁验证风险评估：设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并证明设备按规定的SOP 清洗后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。通过设备清洁验证风险分析评估，确定验证项目的验证内容及验证检验方法：取样部位、取样方法、检验方法、验证测试项目及限度等。5.1 目前药品制造企业普遍基本共识，清洁验证中涉及的测试项目通常考虑以下内容：目测项目；活性成分残留；清洁剂残留；微生物污染；难以清洁并可能对后续产品造成不良影响的辅料 （如色素、 香料等）；但清洁验证中涉及的测试项目应根据产品的类型通过风
6、险分析而定。5.1.2对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在微生物污染等因素。5.1.3对于没有与药物成分接触的设备（如加工辅料用的流化床或包衣片、胶囊剂等所用的包装设备），清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在微生物污染等因素。5.2 参照产品及残留检测成分评估确定：5.2.1 该设备用于生产 XXX胶囊、 XXX胶囊、 XXX胶囊、 XXX胶囊、 XXX 、XXX片、XXX片等 7 个产品的颗粒的干燥，为多产品共用设备，用相同方法清洁。因此，应进行清洁后产品残留验证，证明残留量符合规定。参照品种及残留检测成分应从安全性（毒性
7、、药理）；溶解性风险；难于清洗，如对设备表面材质有一定的附着力，生产处方，处方中含有难以清洗的油脂、色料或矫味剂的产品（颜色、香料与味道）等方面进行评估。从安全性上， XXX胶囊、 XXX胶囊、XXX 、XXX片 4 个品种为一些常用中药制成的纯中药制剂， XXX片、XXX胶囊两个品种为中药复方制剂；XXX片由一些常用中药及马来酸氯苯那敏制成， XXX胶囊由一些常用中药及马来酸氯苯那敏、 维生素 C制成；XXX胶囊为化学药制剂。以上7 个品种药物组成成分是安全性高的中药或已列入OTC品种制剂的原料药，安全性高，非高活性、高敏感性的药品，其中XXX胶囊、XXX胶囊、XXX胶囊已经列入 OTC 品
8、种。从清洁剂（水、乙醇）溶解性风险来看，7 个品种中 XXX胶囊比其他品种溶解性低；以上 7 个品种无难于清洗问题、产品均稳定，生产处方中含有难以清洗的油脂、色料或矫味剂等。基于上述评估分析， XXX胶囊被确定为清洁验证参照品种， XXX确定为残留检测成分。5.3 取样部位评估确定：5 取样部位应包括最难清洗的有代表性的部位。本设备与物料接触部位为搅拌桨、料车底部、料车内壁、视镜、捕集袋。从与物料接触部位的结构、 清洗方法等综合考虑评估最不易清洁的部位是搅拌桨、料车底部。因此，将搅拌桨、料车底部确定为清洁验证取样部位。5.4 清洁验证检查项目残留限度的评估评估确定目前药品制造企业界普遍基本共识
9、， 清洁验证中涉及的测试项目通常考虑以下内容：目测项目；化学残留（包括活性成分残留及难以清洁并可能对后续产品造成不良影响的辅料）；清洁剂残留；微生物污染； 但清洁验证中涉及的测试项目应根据产品的类型通过风险分析而定。同时清洁验证中需对下列两个放置时间进行考虑，继而确定常规生产中设备的放置时间：a、设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限（简称“待清洁放置时限”）， b、已清洁设备最长的保存时限（简称“已清洁设备保存时限”）。而残留限度目前企业界普遍接受的限度标准基于以下又原则：以目测 为依据的限度；化学残留可接受限度；微生物残留可接受。5.4.1目测项目及残留限度的评估目测项目据报导人员对光滑
10、的表面目检能达到1 4g/cm2的残留水平。 目测要求与产品接触的表面不得有可见残留物，在每次清洁完后都必须进行检查并对检查结果进行记录，此项检查应该作为清洁验证接受的第一个接受标准。因此，目测项目：整个设备表面清洁，与产品接触的表面不得有可见残留物。（此项检查应该作为清洁验证接受的第一个接受标准，应最先检查，如不合格则直接判为不合格，并按偏差处理）。5.4.2化学残留可接受限度及评估计算：化学残留可接受限度的计算：计算化学残留可接受限度有两种方法：生物活性限度（最低日治疗剂量的1/1000）和浓度限度（ 10ppm） 。前者一般用于高活性、敏感性的药物，后者则常用于安全性高，非高活性、高敏感
11、性的药品。本设备生产干燥的7 个产品颗粒中 XXX胶囊、 XXX胶囊、 XXX 、XXX片 4 个品种为一些常用中药制成的纯中药制剂，XXX片、XXX胶囊两个品种为中药复方制剂；XXX片由一些常用中药及马来酸氯苯那敏制成，XXX胶囊由一些常用中药及马来酸氯苯那敏、维维生素 C制成； XXX胶囊为化学药制剂。以上7 个品种药物组成成分是安全性高的中药或已列入 OTC 品种制剂的原料药，其中XXX胶囊、 XXX胶囊、 XXX胶囊已经列入 OTC 品种。安全性高， 不是高活性、 高敏感性的药品， 因此残留物浓度限度 （10ppm）即 1010-6 。6 也就是污染不能超过1010-6， 即不允许上一
12、产品在下一产品的残留量超过10mg.kg-1。设备单位面积上允许残留物的限度R的计算公式：从残留物浓度限度可以推导出产品接触设备内表面的单位面积残留物浓度（表面残留物限度）。假设残留物均匀分布在产品接触设备内表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。设下批产品的生产批量为B（Kg） ，因残留物浓度最高为1010-6，即 10mg/Kg，则残留物总量最大为残留物浓度最高10mg/Kg乘以下批产品的生产批量B（Kg） （如多个生产批量，以最小批量计算)，即 10B(mg)；单位面积残留物的限度为残留物总量除以检测的与产品接触的内表面积， 设设备总内表面积为Sa(cm2), 则表面残留物的限度R=10B
13、/Sa (mg/ cm2) 。为了确保安全， 一般应除以安全因子F=10, 则 R=10B/(FSa)(mg/ cm2) 。表 1：上述 7 个产品最小生产批量品种XXX胶囊XXX 胶囊XXX 胶囊XXX 胶囊XXX片XXX片XXX 最小批量（ kg） 45 70 50 71.71 39.6 70 36 上述 7 个产品生产过程接触的各设备面积及与上述评估确定的参照产品XXX胶囊生产过程共同接触的设备面积见下表2.7 表 2：7个产品生产过程接触的各设备面积及与上述评估确定的参照产品XXX胶囊生产过程共同接触的设备面积注：打为各品种最小批量时所用设备，打为不使用到设备。设备产品粉碎 机槽型混
14、合机摇 摆 式 颗粒机 1 摇 摆 式 颗 粒 机2 高 速 混 合 制 粒 机流 化 床 制粒机沸 腾 干 燥机制 粒 丸 包 衣 干 燥机三维混 合机二 维 混 合机充 填 机 （中 药）充填 机压片 机筛分 机包衣 机颗粒分 装机共 用 面 积 cm2 单 个 设 备 面 积cm2 4000 18000 3000 3000 18000 508000 20000 43000 15000 54000 7000 7000 1000 20000 39000 5300 - XXX胶 囊(A) - XXX胶 囊(B) 35000 （ A、 B 产品）XXX胶 囊(C) 15000 （ A、 C 产品
15、）XXX片 (D) 35000 （ A、 D 产品）XXX片 (E) 35000 （ A、 E 产品）XXX(F) 35000 （ A、 F 产品）XXX胶 囊(G) 15000 （ A、 G 产品）8 将表 1 的最小生产批量及表2 共同接触的设备面积值代入上述计算公式计算设备单位面积上允许残留物的限度：设下批生产产品为XXX胶囊时： R=10 45/1035000 cm2=0.0012（mg/cm2）设下批生产产品为XXX胶囊时： R=10 70/1015000 cm2=0.0046（mg/cm2）设下批生产产品为XXX片时： R=10 39.6/1035000=0.0011 （mg/cm
16、2）设下批生产产品为XXX片时： R=10 70/1035000=0.002（mg/cm2）设下批生产产品为XXX时：R=10 36/1035000=0.0010（mg/cm2）设下批生产产品为XXX胶囊时： R=10 50/1015000=0.0033（mg/cm2）选择结果最严格的一项，取最小的R值，即 0.001 mg/cm2为限度标准。因此，确定化学残留限度：XXX残留检测限度为不得过0.001 mg/cm2。因清洁剂为饮用水、纯化水和乙醇，故不需做清洁剂残留检测。5.4.3微生物接受限度本设备安装在口服固体D 级洁净区用于制剂生产，为了验证设备生产结束按规定的清洁方法清洁去除微生物的效果符合要求应取样进行微生物限度检查。本设备生产的产品均为口服固体制剂为非无菌产品，
