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1、m R N A 的表达【1 4 】，而瘦素有升压作用。本研究中替米沙坦组平均S B P 由治疗前的1 5 8 7 + 8 1 m m H g 降至治疗后的1 4 8 7 + 8 8 m m H g ，氨氯地平组由治疗前的1 5 5 4 + 8 4 m m H g 降至治疗后的1 5 0 3 + 7 1 m m H g ，证实了两种降压药物的确切降压效果，与氨氯地平相比替米沙坦组降压幅度更大，组间比较有统计学差异( P I I I 级；冠心病；出血性或缺血性脑血管病；高钾血症者。二、试验器材、设备及药品、试剂( 一) 主要试验器材、设备1 、生化指标应用日本O L Y M P U SA U 4
2、0 0 自动生化分析仪测定。2 、空腹及餐后胰岛素应用美国I M M U L I T E1 0 0 0 全自动化学发光免疫分析仪测定。3 、肱动脉内径测量应用P H I L I P SE n V i s o r 彩超机。4 、踝臂指数应用美国H o k a n s o nM o d e lM D 3 5 周围血管无创检查仪测定。( 二) 药品、试剂1 、替米沙坦为德国勃林格殷格翰公司的美卡素。2 、氨氯地平为辉瑞公司的络活喜。三、试验方法及标本测定( 一)标本采集分别于清晨空腹和铰后2 小时抽取静脉随5 m l 。( 二) 给药方法所有入选患者继续服用阿卡波糖，并在入组时被要求严格控制饮食，实
3、验期间l 降持同样饮食，进行有氧运动，实验组给予替米沙坦8 0 毫克晨起后同一次口服；对照组给予氨氯地平5 毫克晨起后日一次口服，治疗1 2 周。( 三) 指标测定血压测定：血压测量坐位右臂，安静休息1 0 分钟，并且在上午服药之前，用标准袖带式水银柱血压计以k o r o t o f f 分期法的第五音为舒张压，血压值为3 次非同日血压的平均值。肱动脉内径：受试者保持空腹状态，检测当天禁烟、禁茶，休息至1 0 m i n 后取仰卧位，掌心向上，以肘上2 1 5 c m 的肱动脉为靶目标，取纵切面，清晰显示动脉前后壁内膜，获得理想腔壁界面的影像，采用分辨盒功能将图像放大至每线宽度约0 0 6
4、5 m m ，在血管舒张末期( 同步记录肢体导联心电图，以心电图R 波判断心动周期的舒张末期) 测肱动脉内径( D ) ，每次分别测2 个心动周期取其平均值。每位受试者分别测量休息时、反应性充血时肱动脉的内径。测定前每一位受试者在肘关节上2 - 3 c m 处缚以血压计并静卧休息1 0 m i n ，首先测定静息状态下肱动脉内径基础值( D 0 ) 。之后进行反应性充血试验：将血压计袖带置于靶动脉远端，充气加压至4 0 0 2k P a ，4 m i n 时放气，6 0 9 0 s 内测肱动脉的内径( D 1 ) 。整个测试过程中超声探头始终处于固定位置，每次测量均取同一部位。血流介导的血管舒
5、张功能( F l o wm e d i a t e dd i l a t a t i o n ，F M D ) 用百分数表示，F M D = ( D 1 D O ) D O x l 0 0 。踝臂指数：根据心血管病和介入放射治疗协会( t h es o c i e t yo f c a r d i o v a s c u l a r &i n t e r v e n t i o n a lr a d i o l o g y ，S C V I R ) 的标准【9 】，检查前，病人休息5 “ - - - 1 0 分钟，室温下，仰卧位，分别置1 2 x 4 0 c m 的袖带于双上臂，用8 M h
6、z 多普勒探头于肘部肱动脉处获取信号，测得双侧B S B P ，取两者中的高值，置相同的袖带于踝部，用多普勒探头于胫后动脉、足背动脉处获取信号，测得A S B P ，取其高值，A S B P 高值B S B P 高值即为A B I ，相同方法测对侧肢体A B I 。胰岛素敏感性采用H O M A I R 公式计算：H O M A I R = 空腹血糖( m m o l L ) 空腹胰岛素( m I U L ) 2 2 5 。血流介导的血管舒张功能( F M D ) F M D = ( D 1 D O ) D O 1 0 0 。四、统计学处理应用S P S S l 2 0 软件统计分析两组间患者
7、的基线状况，全部计量资料以均数士1 4标准差( ；士S ) 表示，组间比较采用成组t 检验，治疗前后组内比较采用配对t 检验，计数资料采用# 检验，以P 0 0 5 )二、血压结果治疗后替米沙坦组降压效果更好，S B P 由治疗前的1 5 8 7 + 8 1 m m H g 降至1 4 8 7 士8 8 m m H g ，有统计学差异( P 0 0 5 ) ，氨氯地平组由治疗前的1 5 5 4 + 8 4 m m H g降至1 5 0 3 + 7 1 m m H g ，有统计学差异( P O 0 5 ) ，两组治疗后相比替米沙坦组降压幅度更大，两组比较有统计学差异( P 0 0 5 ) ，D
8、B P 下降幅度无显著差异( 表2 ) 。表2 ，治疗前后S B P 与D B P ( m m H g ) 水平的组间对比( x + S )注：与治疗前比较，宰P 0 0 5 ，幸宰P 0 0 1 ；与对照组比较，A P 0 0 5三、血糖测定结果替米沙坦组空腹血糖由治疗前的7 1 - 4 - 0 9 m m o l L 降至5 9 + 0 6 m m o l L ，存在统计学差异( P O 0 1 ) ；餐后血糖由1 0 2 + 1 7m m o l L 降至9 1 + 0 7m m o l L ，存在统计学差异( P 0 0 1 ) ；两组组问比较存在统计学差异( P 0 0 5 ) (
9、表3 ) 。表3 ，治疗前后空腹血糖与餐后血糖( m m o l L ) 水平的组间对比( x + S )注：与治疗前比较，宰P 0 0 5 ，宰+ P 0 0 1 ；与对照组比较，A P 0 0 5四、血胰岛素测定结果替米沙坦组空腹胰岛素水平由1 5 5 + 1 9 p I U L 降至1 4 0 i l 6 9 l U L ，存在统计学差异( P 0 0 5 ) ；餐后胰岛素水平由8 0 2 + 8 5 b t l U L 降至7 1 3 + 3 1 9 l U L ，存在统计学差异( P 0 0 5 ) 。两组组间比较存在统计学差异( P 0 0 5 ) ( 表4 ) 。表4 ，治疗前后
10、空腹胰岛素与餐后胰岛素( g l U L ) 水平的组间对比( x + S )注：与治疗前比较，+ P 0 0 5 ，宰木P 0 0 1 ；与对照组比较，P 0 0 5五、胰岛素敏感指数计算结果替米沙坦组胰岛素敏感指数由4 8 9 + - 0 7 8 降至3 6 7 + 0 6 0 ，存在统计学差异( P 0 0 1 ) ，氨氯地平组胰岛素敏感指数由4 9 2 + 0 2 9 变为4 9 0 + 0 3 0 ，无统计学显著差异，两组组间比较有统计学差异( P 0 0 1 ) 。( 表5 ) 。表5 ，治疗前后胰岛素敏感指数水平的组问对比( x + S )注：与治疗前比较，+ P 0 0 5 ，
11、 P o 0 1 ；与对照组比较，A P 0 0 5六、踝臂指数测量结果替米沙坦组踝臂指数由0 9 5 + 0 0 4 升至1 0 6 + 0 0 6 ，存在统计学差异( P 0 0 5 ) ，两组组间比较有统计学差异( P 0 0 1 ) 。( 表6 ) 。表6 ，治疗前后踝臂指数水平的组问对比( x + S )注：与治疗前比较，+ P 0 0 5 ，车+ P 0 O l ；与对照组比较，A P 0 0 5讨论有关高血压病与代谢异常的关联，早在1 9 8 8 年R e a V e n l 2 J 就报道了同时伴有高血压、高血脂、肥胖和痛风的X 综合征的临床特点。胰岛素抵抗( I R ) 被认
12、为是糖尿病、高血压及冠心病等疾病滋生的“共同土壤”【3 】。糖尿病高血压研究( H D S )结果显示：糖尿病合并高血压患者与非糖尿病正常高血压者相比，前者心血管事件的危险增加4 倍。糖尿病患者收缩压仅升高1 4 m m H g 。脑卒中的危险性增加2 0 0 以上，心脑梗死危险性增加5 0 以上。近年来有学者提出对高血压病伴有的I R有无改善作用，是评价降压药优劣的一项重要指标，在高血压病治疗中，不能仅仅满足于将血压降至理想水平或减少药物对代谢干扰等副作用，应充分重视药物对胰岛素水平、I R 的影响，合理选择降压药【19 1 。V e r r e t h 等【lo j 研究发现肥胖、I R
13、小鼠伴有高血压及心血管P P A R 丫下调，而减肥后相应组织中P P A R 丫上调，2 4 h 平均血压降低，提示了I R 、P P A 脚与高血压之间存在关联。近来大量的动物实验与临床试验均证明噻唑烷二酮类药物( T Z D s )对高血压具有降压作用，从而也证明P P A 脚与高血压的内在联系。目前P P A 脚激活的降压确切机制不明，部分是改善I R 的结果，另外也可能是P P A R 一、配体对血管的直接作用：一方面P P A 脚激活通过增加葡萄糖的转运、增强胰岛素信号传递、改善胰岛p 细胞功能降低脂肪细胞瘦素和肿瘤T N F a 的表达等多个途径改善I R ，降低高血糖和高胰岛素
14、血症，而发挥降压作用，另外近年发现P P A R ? 可以在血管内皮细胞血管平滑肌细胞内表达，说明T Z D s 可能直接作用于血管壁，发挥降压作用。体外细胞培养实验证实，T Z D s 可调节血管内皮细胞生长和血管活性肽即C 型钠尿肽( t y p eCn a t r i u r e t i cp e p t i d e ，C N P ) 分泌，抑制内皮素分泌，从而发挥降压作用【6 1 。S u g a w a r a 等研究表明，P P A R 丫是血管紧张素I I 的I 型受体( a n g i o t e n s i nIr e c e p t o r ，A T l R ) 表达的重要
15、调控因子，它的高表达可抑制由A T l R介导的A n gI I 所致的血压升高及血管平滑肌增殖。P P A 脚被激活后可抑制瘦素m R N A 的表达【1 4 1 ，而瘦素有升压作用【1 5 1 。此外P P A 脚的激活能调节巨噬细胞凋亡以及平滑肌细胞的炎症反应，抑制平滑肌细胞增生和迁移，对高血压时血管重构起着重要作用，可减缓高血压进展。【l6 1 7 】有研究显示，用氯沙坦治疗1 2 周后，与钙拮抗剂相比，前者降压效果更明显。本研究中替米沙坦组平均S B P 由治疗前的1 5 8 7 4 - 8 1 m m H g 降至治疗后的1 4 8 7 i 8 8 m m H g ，氨氯地平组由治
16、疗前的1 5 5 4 + 8 4 m m H g 降至治疗后的1 5 0 3 + 7 1 m m H g ，证实了两种降压药物的确切降压效果，与氨氯地平相比替米沙坦组降压幅度更大，组间比较有统计学差异( P 0 0 5 ) ，可能与替米沙坦具有A R B 和P P A 脚激动剂的双重机制的降压优势有关。糖尿病患者存在胰岛素抵抗和B 细胞功能缺陷产生高胰岛素血症及糖代谢异常。B e n s o n 等【2 2 1 研究证明替米沙坦具有独特的P P A R ? 部分激动剂的功能，影响与碳水化合物和脂肪代谢有关的P P A 脚靶基因的表达，从而改善I R 。过氧化物酶体增殖物激活受体1 ，( P P A R 丫) 是一种核激素
