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1、From ATHENA to PALLAS 决奈达隆临床疗效与安全性思考 杨新春 周旭 首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心 AF的治疗目的 房颤目前处理的多种作用房颤目前处理的多种作用 Reduction in mortality Reduction in morbidity/CV hospitalizations Reduction of AF burden Prevention of thrombo- embolism Short-term: Symptom-driven Long-term: CV outcomes-driven 1.治疗的目的是为了减少房颤相关症状治疗的目的是为了减少
2、房颤相关症状 2.抗心律失常药物维持窦律的效力是中等抗心律失常药物维持窦律的效力是中等 程度的程度的 3.临床上成功的药物治疗是减少房颤的复临床上成功的药物治疗是减少房颤的复 发，而不是使其彻底消除发，而不是使其彻底消除 4.若单一药物治疗失败若单一药物治疗失败,用另一种药物则可用另一种药物则可 能会达到治疗目的能会达到治疗目的 5.药物的致心律失常作用以及心脏外的副药物的致心律失常作用以及心脏外的副 作用非常常见作用非常常见 6.选用抗心律失常药物应首先考虑其安全选用抗心律失常药物应首先考虑其安全 性，其次是疗效性，其次是疗效 2010ESC2010ESC指南重要更新指南重要更新 抗心律失常
3、药物选择的原则 决奈达隆与胺碘酮的结构 Kathofer et al. Cardiovasc Drug Rev. 2005;23(3):217-30. 决奈达隆决奈达隆 CH3SO2HN O(CH2)3N O O (CH2)3CH3 (CH2)3CH3 胺碘酮胺碘酮 O(CH2)2N O O CH2CH3 CH2CH3 (CH2)3CH3 (CH2)3CH3 I I 不含碘不含碘: 减少甲状腺毒性减少甲状腺毒性 不含碘不含碘: 减少甲状腺毒性减少甲状腺毒性 甲基磺胺基团甲基磺胺基团: 降低组织内聚积降低组织内聚积 减少肺毒性、眼毒性减少肺毒性、眼毒性 减少神经病变减少神经病变 (半衰期由半衰期
4、由54天天 降至降至20小时小时) 甲基磺胺基团甲基磺胺基团: 降低组织内聚积降低组织内聚积 减少肺毒性、眼毒性减少肺毒性、眼毒性 减少神经病变减少神经病变 (半衰期由半衰期由54天天 降至降至20小时小时) Dronedarone 是一个多通道阻滞剂 Dronedarone 具有抑制四种离子通道的电生理作用具有抑制四种离子通道的电生理作用( Vaughan Williams 分分 类类) 外向性离子流（外向性离子流（Outward currents） Ikr: 快速延迟整流钾电流阻滞快速延迟整流钾电流阻滞 (III) Iks: 缓慢延迟整流钾电流阻滞缓慢延迟整流钾电流阻滞(III) Ito:
5、 瞬间外向钾电流阻滞瞬间外向钾电流阻滞 (III) Ik(Ach): 乙酰胆碱敏感性钾电流阻滞乙酰胆碱敏感性钾电流阻滞 (III) 内向性离子流（内向性离子流（Inward currents） 快速钠电流阻滞快速钠电流阻滞 (I) 钙通道拮抗作用钙通道拮抗作用 (IV) 交感神经阻断交感神经阻断 (II) J Cardiovasc Pharmacol.2003;41(2):191-202. Expert Opin Investig Drugs 2004;13:415-426. 决奈达隆 临床评价试验 节节律控制和室率控制律控制和室率控制 N 患者人群患者人群 目的目的 DAFNE 270 AF
6、 房颤转复，维持窦律的疗效和安全性 EURIDIS 612 AF/AFL AF/AFL维持窦律 ADONIS 625 AF/AFL AF/AFL维持窦律 ERATO 174 Permanent AF 室率控制 DIONYSOS 504 AF 转复和房颤复发，与胺碘酮比较 特殊人群：特殊人群：严严重心衰重心衰 ANDROMEDA 627 Recent severe episode CHF 不稳定严重心衰患者因心衰住院和死亡 终终点点试验试验 ATHENA 4628 AF/AFL 高危房颤患者因心血管原因住院和死亡 EURIDIS和ADONIS主要疗效终点 首次房颤/房扑复发 决奈达隆 400 m
7、g bid 安慰剂 首次房颤首次房颤/房扑的复发减少房扑的复发减少 Log-rank test results: p=0.0017 0 60 120 180 240 300 360 0 60 Cumulative Incidence 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 Time (days) Cumulative Incidence 0 60 120 180 240 300 360 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 Time (days) Log-rank test results: p=0.0138 EURIDIS A
8、DONIS HR=0.80 p=0.16 95%CI = 0.59; 1.09 决奈达隆显著延缓了房颤/房扑的首次复发 Singh BN, et al. N Engl J Med. 2007;357:987-99. 中位天数 n=208 n=417 n=201 n=411 ADONIS EURIDIS n=409 n=828 Combined 41 59 53 158 96 116 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 x 2.67 x 2.34 x 2.19 p=0.002 p=0.01 p0.001 安慰剂标准治疗* 决奈达隆 400mg bid标准治疗* 阵
9、发性阵发性/持续性房颤患者持续性房颤患者 *标准治疗包括室率控制药物（阻滞剂、钙拮抗剂、地高辛），抗凝治疗 （华法林、长期抗血小板治疗），上游治疗（ACEI、他汀类） DIONYSOS：疗效 0 13 61 126 146 255 0 12 40 84 99 249 12个月时，决奈达隆组75 的患者达到主要终点，而胺 碘酮组为59。 与胺碘酮头对头的比较中，在与胺碘酮头对头的比较中，在 房颤复发和提前停药的联合终房颤复发和提前停药的联合终 点，决奈达隆并不优于胺碘酮点，决奈达隆并不优于胺碘酮 但是由于无法耐受而导致的提前停药，决奈达隆组少于胺碘酮组 (10.4 vs. 13.3%)。 DIO
10、NYSOS：安全性 HR (95% CI) = 0.802 (0.602;1.068) p = 0.1291 决奈达隆决奈达隆 249 157 127 63 12 0 胺碘酮胺碘酮 255 168 152 76 17 0 Patients at risk 决奈达隆 胺碘酮 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 3 6 9 12 15 Cumulative incidence Months Patients at risk 主要安全性终点主要安全性终点 20% reduction 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7
11、 0.8 0.9 1.0 0 3 6 9 12 15 Cumulative incidence Months HR (95% CI) = 0.61 (0.444;0.84) p = 0.0021 Patients at risk 决奈达隆决奈达隆 249 179 148 73 14 0 胺碘酮胺碘酮 255 175 160 82 19 0 主要安全性终点（器官毒性）主要安全性终点（器官毒性） 39% reduction 与胺碘酮组相比，决奈达隆组的主要安全性终点降低了20，但无显著性差异 (p=0.1291)。 排除胃肠道副反应，决奈达隆组比胺碘酮组显著降低了安全性终点39 (p=0.0021
12、)。 Le Heuzey JY et al. J Cardiovasc Electrophysiol. 2010 Apr ANDROMEDA：全因死亡 在不稳定的慢性心衰患者中，在不稳定的慢性心衰患者中，决奈达隆增加全因死亡的风险决奈达隆增加全因死亡的风险 Cumulative incidence (%) 安慰剂安慰剂 317 256 181 103 50 18 6 1 决奈达隆决奈达隆 310 257 174 104 59 22 5 1 0 30 60 90 120 150 180 210 0.0 0.1 0.2 0.3 0.6 0.8 0.4 0.5 0.7 安慰剂 决奈达隆 Time (
13、days) Patients at risk: 安慰剂安慰剂 n=317 决奈达隆决奈达隆 800mg n=310 死亡的患者数死亡的患者数 12 25 HR 2.13 95% CI 1.07; 4.25 p 值值 0.03 Kber L, et al. N Engl J Med. 2008;358:2678-87. ANDROMEDA 研究的提示 ANDROMEDA的结果提示在不稳定的慢性心衰（近期失代偿）患者中，决奈达隆存在潜在的安全问题。 因为该原因，ATHENA研究排除了不稳定的心衰患者，但保留了NYHA II-III级，且LVEF低于下限的稳定性心衰患者。 ATHENA N Engl
14、 J Med 2009;360:668-78 决奈达隆(Dronedarone)：苯并呋喃的衍生物，化学结构与胺碘酮相似，没有碘取代基，没有胺碘酮常见的副作用。 ATHENA试验目的：房颤高危患者，预防心血管疾病住院或任何原因导致死亡，比较评估决奈达隆400 mg/bid 的有效性。 入选 37个国家551个研究中心4628例，平均随访时间21个月。 ATHENA 试验 房颤抗心律失常药物治疗 Dronedarone vs. Placebo ATHENA试验设计 阵发或持续房颤的患者，符合下列条件：阵发或持续房颤的患者，符合下列条件： 年龄年龄 75 岁，合并或不合并其他心血管危险因素岁，合并
15、或不合并其他心血管危险因素 年龄年龄 70 岁合并至少岁合并至少1项危险因素（高血压、糖尿病、既往卒中或项危险因素（高血压、糖尿病、既往卒中或TIA、 LA 50 mm; LVEF 0.40) 决奈达隆 安慰剂 400 mg BID 最少随最少随访访 12个月个月 R 主要终点：到第一次心血管住院或所有原因死亡的时间主要终点：到第一次心血管住院或所有原因死亡的时间 ATHENA 试验主要发现 决奈达隆组：心血管疾病住院或死亡的发生率（主要终点 事件）相对危险降低25，全因死亡率降低16，心血管 死亡率降低29，心律失常致死减少45，不良事件（安 全性）与安慰剂组无差别。在中危、高危卒中的房颤患
16、者 中，卒中风险降低34 。 以往AFFIRM的系列研究中没有任何抗心律失常药物能够 减少因房颤导致的住院率，本研究中决奈达隆降低因心血 管病住院，主要是因房颤的住院，住院天数降低35 。 虽然部分患者应用决奈达隆并没有成功转复房颤，但是仍 然明显改善了预后。 ATHENA 试验 Dronedarone vs. Placebo 中风 (Secondary Analysis) 事件 安慰剂 (%/年) Dronedarone (%/年) HR (95% CI) p 中风 1.79 1.19 0.66 0.027 中风 或 TIA 2.05 1.37 0.67 0.020 致命性中风 0.54 0.36 0.67 0.247 Hohnloser SH, et al. N Engl J Med 2009; 360: 668-78. ATHENA 心功能II-III级,LVEF
