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1、第29 章作用于心血管系统离子 通道的药物（Drugs that affect ion channels of cardiovascular system）PDF created with pdfFactory Pro trial version 心血管系统离子通道心血管系统离子通道主要研究主要研究Na+、K+和和Ca2+的离子通道的离子通道 1.电压门控通道电压门控通道(voltade- gated channels) 2.配体门控通道配体门控通道(ligand- gated channels) 3.机械敏感通道机械敏感通道(mechanosensitive channels) 4. 非门控
2、的背景或漏通道非门控的背景或漏通道(nongated background/leak channels) PDF created with pdfFactory Pro trial version 电压电压门控钠、钙、钾通道门控钠、钙、钾通道（一）结构与功能（一）结构与功能 1.结构结构(图图,p288) 2. 功能功能 (1) 通透性：通透性：:S5S6跨膜片段之间的跨膜片段之间的P区域为离子区域为离子 通道的通透性和选择性的主要区域。通道的通透性和选择性的主要区域。 (2) 激活门：激活门：S4跨膜片段含跨膜片段含57个带正电荷的精氨个带正电荷的精氨 酸酸,对膜电位的保护极为敏感对膜电位的
3、保护极为敏感,为电压敏感区。为电压敏感区。 (3)失活门：在除极状态下失活门：在除极状态下,开放的通道处于非导通开放的通道处于非导通 状态状态,即为失活即为失活PDF created with pdfFactory Pro trial version 幻灯片 4PDF created with pdfFactory Pro trial version 电压门控钠、钙、钾通道电压门控钠、钙、钾通道(二二)电压门控钠通道：为心房、心室和普肯电压门控钠通道：为心房、心室和普肯 野纤维的野纤维的0相去极化的钠相去极化的钠内流内流通道。通道。 (三三)电压门控钙通道（电压电压门控钙通道（电压依赖依赖性
4、钙通道性钙通道 voltage dependent calcium channel，VDC） 1. L- 型型钙通道（钙通道（L- type Ca channel）PDF created with pdfFactory Pro trial version 电压门控钠、钙、钾通道电压门控钠、钙、钾通道(1) 为心血管系统主要的钙通道（开放为心血管系统主要的钙通道（开放时时间间较长较长）。）。 (2) 临床常用临床常用的钙的钙拮抗药拮抗药主要主要作用此作用此通道通道， 神经递质神经递质、激、激素素和和自自体活性体活性物质作用靶点物质作用靶点。 (3) 影响影响心心脏兴奋脏兴奋- 收缩偶联收缩偶联的
5、的关键环节关键环节。 (4) 心心脏脏：cAMP 兴奋，兴奋，cGMP 抑制抑制。 血管：血管： cAMP 、 cGMP 抑制抑制。PDF created with pdfFactory Pro trial version 电压门控钠、钙、钾通道电压门控钠、钙、钾通道L- 型型钙通道钙通道: 1、2、 等等5个个亚亚 单单位位组成其中组成其中 1亚单亚单位为功能位为功能亚单亚单位位 (图）。图）。PDF created with pdfFactory Pro trial version L 型型钙通钙通 道道1（175 kDa）2（143 kDa） （ 54 kDa） （ 30 kDa） （
6、27 kDa）主要功能主要功能单单位位I 亚亚区区II 亚亚区区III 亚亚区区IV 亚亚区区协同协同或或调调控控 1亚单亚单位功能位功能PDF created with pdfFactory Pro trial version CO2CO2HN Domain:123+4+56123+4+5 56123+4+5 56123+4+56123+4+5 56123+4+5 56 HNCO2HNCO2HNInsideCO2HNPDF created with pdfFactory Pro trial version 电压门控钠、钙、钾通道电压门控钠、钙、钾通道2. T- 型型钙通道（钙通道（T- ty
7、pe Ca channel） (1) 快速快速失活。失活。 (2) 分布分布：动脉动脉血管血管壁壁、心、心脏传脏传导系统。导系统。 (3) 与心与心肌动作肌动作电位电位形成关形成关系系不大，而参不大，而参 与血管与血管张力张力和心和心脏自律脏自律性的性的调节调节。 (4) 无特异无特异性性阻滯药阻滯药和和高亲高亲和和力探针力探针。PDF created with pdfFactory Pro trial version 电压门控钠、钙、钾通道电压门控钠、钙、钾通道3. N型型钙通道钙通道（neuronal calcium channel）P、Q、R型型 (四四）受受体体调调控性钙通道（控性钙通
8、道（ROCC）PDF created with pdfFactory Pro trial version 电压门控钠、钙、钾通道电压门控钠、钙、钾通道(五五)电压门控钾通道电压门控钾通道 1.瞬时外瞬时外向向钾通道钾通道(transient outward K channel Ito)Ito1（4- AP敏感）、敏感）、Ito2（钙（钙依赖依赖），复复极极1 相相 2.延迟整延迟整流流钾通道钾通道(delayed rectifier K channel IK (1)缓慢缓慢成分成分(slowly activating component Iks) ) 激活激活缓慢缓慢，复复极极2相相 (2)快
9、速成分快速成分(rapidly activating component Ikr) 激活激活迅迅速，速，复复极极3相相 (3)超超快速成分快速成分(ultrarapidly activating component I)超超快快激活激活，心房心房复复极极PDF created with pdfFactory Pro trial version 电压门控钠、钙、钾通道电压门控钠、钙、钾通道3.内内向整向整流流钾通道（钾通道（inward rectifier K channel，Ik1）：）：参参与与AP3相相复复极极晚期晚期和和4 相相RP的维的维持持。该该通道通道具明显具明显内内向整向整流特流
10、特性。性。 当当RP接近接近钾钾平衡平衡电位电位时，时， Ik1电导电导最最高高。 与钾与钾平衡平衡电位相电位相似似时时Ik1电导电导最最高，高，将将RP 控控制制在钾在钾平衡平衡电位电位左右左右。当当膜电位膜电位上移上移时，时， Ik1电导电导进行进行性下性下降降（内内向整向整流特流特性）性）PDF created with pdfFactory Pro trial version 电压门控钠、钙、钾通道电压门控钠、钙、钾通道4.起搏起搏通道通道(pacemaker channel,If) 为非为非特异特异性性阳阳离子电离子电流流,为一为一种以上种以上单单价阳价阳 离子离子,如如K+和和Na
11、+共共同同携携带的离子电带的离子电流流, If在在 膜电位膜电位负负于于- 50mV时时被被激活激活,为为窦窦房结、房房结、房 室结和普肯野纤维的室结和普肯野纤维的起搏起搏电电流流之一之一，与与4相相自律自律性性有有关关。PDF created with pdfFactory Pro trial version 配体门控离子通道配体门控离子通道(七七) 配体门控离子通道配体门控离子通道 1. ACh激活的钾通道激活的钾通道(KACh):心房、心房、窦窦房结房结 和房室结和房室结- 抑制抑制心心率率和和传传导导，缩，缩短短心房心房不不应应 期期。 2.钙激活钾通道（钙激活钾通道（KCa）：为电压
12、和钙）：为电压和钙依赖依赖 性通道性通道，参，参与血管与血管张力调节张力调节。 3.ATP激活的钾通道激活的钾通道(KATP): 血管血管舒舒缩缩、神神 经经及骨骼及骨骼肌兴奋肌兴奋。 PDF created with pdfFactory Pro trial version 钙钙拮抗药拮抗药一、一、定义定义：钙通道：钙通道阻滯药阻滯药（calcium channel blockers）。选择性）。选择性作用作用于电于电 压压依赖依赖性的钙通道性的钙通道 阻滯阻滯细胞细胞外外钙钙流流入细胞入细胞内内的一的一类类药物药物。PDF created with pdfFactory Pro trial
13、 version 钙钙拮抗药拮抗药二、二、 细胞细胞内内钙的钙的调节调节 结结合合钙钙(线粒线粒体体,肌肌浆网浆网) 游游离钙离钙(离子态离子态) 1.胞胞外外钙钙内流内流(Na+- Ca2+交换交换,漏通道漏通道) 2.胞胞内内钙钙释释放放PDF created with pdfFactory Pro trial version Ca2+ Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+insideSR8Ca2+MITOLCNa+Na+Na+VDC76543219ATPROCCMATP1Ca2+ Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+insideSR
14、8Ca2+MITOLCNa+Na+Na+VDC76543219ATPROCCMATP1PDF created with pdfFactory Pro trial version 钙钙拮抗药拮抗药的的分分类类三三、钙、钙拮抗药分拮抗药分类类 （一）化（一）化学学结构结构 （二）（二）药物药物发展发展和和特点特点 （三三）钙通道选择性）钙通道选择性PDF created with pdfFactory Pro trial version 钙钙拮抗药拮抗药的的分分类类（一）化（一）化学学结构结构 1. 苯烷胺类苯烷胺类（phenylalkylamines）：维）：维拉拉 帕米帕米（verapamil）。）。 2.二二氢吡啶类氢吡啶类（dihydropyridines，DHP）：）： 硝苯地平硝苯地平（nifedipine）。）。 3.苯硫桌类苯硫桌类（benzothiazepines）：）：地尔硫桌地尔硫桌 （diltiazem）PDF created with pdfFactory Pro trial version 钙钙拮抗药拮抗药的的分分类类（二）（二）药物药物发展发展和和特点特点 1.第第一一代代：维：维拉帕米拉帕米、硝苯地平硝苯地平、地尔硫桌地尔硫桌。 2.第第二二代代:非非洛地平洛地平(felodipine)、尼莫地平尼莫地平 （nimoldipi
