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1、2011.07.25GMP 无菌药品要求什么是无菌药品附录1 第一条 ：无菌药品是指法定药品标 准中列有无菌检查项目的制剂和原料药， 包括无菌制剂和无菌原料药无菌药品GMP管理基本原则附录1 第三条：无菌药品的生产须满足其 质量和预订用途的要求，应当最大限度降 低微生物、各种微粒和热原的污染。 生产人员的技能、所接受的培训及其工作 态度是达到上述目标的关键因素。 无菌药品的生产必须严格按照精心制订并 经验证的方法及规程进行。 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖 于任何形式的最终操作或无菌检验。无菌药品工艺分类附录1第四条最终灭菌工艺最终灭菌通常包括在高质量的环境条件下的灌装和密封产品容器。在
2、这种类型的 环境中将工艺中的微生物和微粒的含量减至最少以确保后续灭菌工艺的成功。 在大多数情况下，产品，容器和密闭系统具有低生物负荷，但并不是无菌的。 产品在最终容器中接受灭菌处理。 非最终灭菌工艺非最终灭菌工艺中， 药物制剂，容器和密闭系统首先以适当的方式分别灭菌， 然后组合到一起。产品在最终容器中需要无菌操作，要求在极高质量的环境中灌 装和密封容器。在组装成最终的无菌产品之前， 终产品的每个部分通常都要接 受不同的灭菌处理。在灭菌和无菌操作工艺中，均有可能引入污染，因此需要验 证和控制这些生产工艺中的每一步骤。 无菌保证体系为保证产品无菌状态而采取的所有措施。比如：产品设计原辅料和工艺辅助
3、材料的微生物知识，以及可能情况下的控制控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需要清洁和消毒 与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔离器的空气污染，控制工艺 时限，可行时采用过滤工序防止已灭菌和未灭菌产品的混淆保持产品的完整性灭菌工艺包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、书面规程、放 行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、预防人为差错、验证校验等无菌保证无菌保证人员 厂房 设施灭菌 验证环境 监控工艺 设计培养基 灌装物料 组件无菌检测生产时限l 对无菌工艺制剂的洁净区必须有监控微粒和微 生物的设施；l 其洁净厂房在使用前必须进行静态测试合格；l 其洁净厂房
4、的洁净级别划分必须以动态条件下 测试的数据为准；l 必须用日常的动态数据监控证明其洁净级别始 终如一。厂房设施厂房设施US FED STD 209EISO 14644EU GMP GMP 2010 修订级别级别静态态动态动态0.550.55A352020350020B3520293500002900C3520002900350000029000D352000029000-级别级别浮游沉降表面1m390mm 4h接触 55mm手套A1111B10555C1005025-D20010050-表中数值为 平均值光滑易清洁的硬表面温湿度监控通过HEPA供给空气清洁消毒保证无菌状态环境监控保证无菌状态的
5、设备维护厂房设施预防污染的一个关键环节在于对不同操作区域间的有效隔离，应确保洁 净区的空气流以合适方式从高级别区流向相邻的低级别区。在高级别区 和低级别区之间应至少保持1015Pa的正压差。HEPA的完整性是维持无菌的前提条件，在安装时必须做检漏测试，对于 无菌工艺的HEPA检漏，每年最少检查2次。（DOP和PAO法：DOP邻苯二 甲酸二辛脂、PAO聚烯烃）通过HEPA过滤器的空气速度均一性的周期性确认非常重要，其速度的变 化会造成紊流而增加污染的风险。应有完整的测试记录来分析证明空气流向，并且要有书面的结论（涵盖 对无菌操作和设备设计的影响评诂）。可以用录像或照像形式证明气体 流动的方向。厂
6、房设施厂房设施厂房设施厂房设施厂房设施优化人流物流，防止无必要的活动发生；设备的布局必须符合人体工程学的要求，优化操作工的操作；必须尽可能的减少操作工人数；人流的设计必须尽可能限制人员进出无菌工艺间的频率；必须尽量减少关键区域和一般洁净区域或隔离器之间的传递次数；必须限制在关键区域旁的活动，以防止低质量空气的引入。无菌工艺中所用的设备必须有适当的设计防止人为的干扰和打断（增加 污染的危险因素）。产品必须在合适的洁净级别下进行转移。工艺设计如果无菌工艺区或轧盖前房间内有带塞小瓶（即未轧盖的产品），必须 有局部保护措施防止产品受到污染，使用仪器在线检测装配不适当的塞 子以提供额外的质量保证无菌隔离
7、系统的使用可以更好的保护产品不受人为污染。必须仔细定义和控制各房间之间的动态过程。建造洁净区的材料必须容 易清洗和消毒。工艺设备和系统必须配备卫生装置和阀门。设备应便于安装拆御和无菌处理；不阻碍洁净区气流，在关键区不得打 乱单向气流；对洁净区环境的影响必须有足够的说明；没有积累颗粒的 水平表面和突起部位。因非正常情况导致的空气系统或其他设施的停机，必须有书面的程序说 明在停机后如何恢复正常运行。工艺设计任何人在进入无菌操作区前必须接受如下内容的基础培训：无菌技术洁净室行为规范微生物知识和个人卫生洁净服穿着；非无菌药物造成的病人安全性危害；无菌制造区域内的所有书面操作规程等。完成基础培训后，无菌
8、操作人员还应定期参加在岗培训。 日常工作中，主管人员应每天评诂每个操作员工在实际操作中是否按书面规程操 作。质量部门必须进行监督以确保操作人员的无菌操作始终符合已建立的书面规 程。无菌技术和无菌制造人员的要求同样适用于进行无菌取样和微生物测试 的实验室人员人员无菌操作技术：只使用无菌器具接触无菌物料。人员的移动必须缓慢，有目的。应确保操作人员的身体处于单向气流之外。应避免垂直操作打乱单向气流，应避免在关键区域内说话。只有有资历的人员，穿合适的着装方可允许进入无菌操作区。工作服必须进行灭菌处理，且不得有丝织物脱落，手套要经常消毒。一旦发 现服装或手套有破损必须立即更换。人员无菌产品组分包括活性成
9、分、注射用水和其他辅料。对这些组分中的微 生物载量和内毒素指标的确认及建立合适的可接受限度非常重要。制备非肠道产品所使用的容器具/密封件必须无菌、无热源，其灭菌方法 必须符合它们的材质性质，其灭菌的有效性必须验证证明。对其灭菌后 可保持无菌无热源的时间限度和再验证周期必须有书面的规定。无菌制剂产品的容器具/密封件清洗的最后一道清洗剂必须是符合质量标 准的注射用水。评诂去热源工艺的有效性方法：向容器/密封件中添加已知量的内毒素， 然后去热源处理，再测定其残留的热源量，同时使用阳对照的方法计算 内毒素的回收率。验证研究数据必须证明采用的方法可以将内毒素降低 至99.9%（3Logs）。物料与组分对
10、玻璃容器一般采用干热方法灭菌和除热源，对此灭菌方法的验证必须 包括热分布试验、热穿透试验和使用最短的消毒时间。容器的放置必须 与实际生产相一致。橡胶密封件（胶塞和注射器活塞）在进行纯蒸汽灭菌前的最初清洗水至 少使用符合最低内毒素的纯化水，最后冲洗水必须是注射用水。使用热 注射用水多次冲洗可以达到去除热源的目的。为防止微生物滋生的污染，橡胶密封件灭菌后必须彻底干燥，其含水量 应符合规定标准。对清洗灭菌的过程必须进行验证，以确认这些物料上 的内毒素被完全去除。必须特别注意硅化处理过程是胶塞的潜在污染源，其所用的硅油必须符 合一定质量规格，必须对制剂产品的安全性/质量/纯度不产生副作用。物料与组分采
11、用的这些容器/密封件的合同制造商必须符合GMP的要求，制剂生产商 必须审核合同制造商的验证方案及最终的验证报告。对已建立供应商质 量审计体系（定期测试）的合同制造商可以在外观测试和对方COA（检验 证书）的基础上接受容器/密封件。微生物能够穿透的密封件不适合无菌产品的生产。对最后分装好的产品 的检查中发现任何被破坏或有缺陷的单个容器必须检出并被销毁。必须严格保证运输过程中容器/密封件的完整性，必须防止由于包装破损 造成的污染。物料与组分1. 模拟灌装的设计为确保产品无菌，应对其无菌灌装和封口操作及灭菌方法进行验证， 必须进行“培养基灌装试验”用培养基替代产品模拟整个工艺过 程（包括生产环境），
12、确认培养基是否在工艺过程中被污染。原则：综合考虑生产线上所有潜在的污染源，评诂工艺控制的有效性 ，考虑最差的情景模拟，挑战极端的环境等。必须有完整的批记录，环境监控记录等支持这样的模拟研究，必须书 面定义条件的选择原因。不应该用产品灌装试验作为引入潜在污染操 作行为的依据。模拟灌装研究设计应考虑的要素：人员数量及操作活动；每次运行中的常规中断操作次数、类别和复杂程度以及非常规的中断操 作和干扰事件（如维护、停产、设备调整）；设备的无菌装配；无菌分装和冻干过程；有代表性的无菌加料（如容器/密封件和无菌组分的添加）和转移操作的 次数；班次变化、中途休息和合适的更衣次数；模拟灌装研究设计应考虑的要素
13、：生产线允许的最长时间范围，可造成潜在污染的相关因素（员工疲劳） ；无菌设备连接/断开的类别；无菌取样操作；生产线速度和构造；称重；容器密封系统（如大小、类别、设备兼容性）；书面规程中的无菌工艺相关的特殊限定（如清场指令前的环境要求）模拟灌装2. 模拟的次数和频率在最初的确认时，至少应进行3次连续且独立的模拟。日常每半年重 复1次。每班的代表性活动和中断操作、换班都必须在半年确认程序中涵盖； 所有被授权进入无菌工艺间的人员（包括技术工人和设备维修人员） ，都必须每年至少参加一次无菌灌装测试，参加者的操作都必须和其 日常工作相一致；每次产品或生产线的变化都必须有书面的变更控制系统评诂。任何可 能
14、影响无菌工艺性能的变更或事件都必须增加额外的培养基灌装试验 来评诂。一旦灌装试验数据表明工艺不受控，必须对污染的起原和问题涉及面 进行调查。一旦制定的整改措施，就必须进行模拟试验以确认缺陷已 经被 修复，工艺已回到了受控状态。模拟灌装3. 模拟运行的时间以最大批量和运行时间基础上灌装试验是最真实的模型，若采用任何 其他的合适模型都必须进行合理的解释。灌装试验的运行持续时间必 须考虑实际操作时间和中断操作的时间。如果无菌工艺中有一定操作工的手工操作，在模拟工艺中此类操作持 续的时间不得少于实际的制造工艺时间，以尽可能的模拟由于操作工 所引入的潜在污染风险。对于冻干操作，FDA建议使用不封闭的容器
15、暴露在部分抽空的设备内 来模拟正常工艺，不需冷冻产品，必须小心操作确保培养基处于有氧 状态，以避免抑制潜在的微生物生长。模拟灌装4. 模拟运行批量的大小批量大小应充分考虑商业生产批量和生产过程中可能的污染。一般批量为5000-10000当存在高污染风险时，如人为干预密集的灌装操作，应采用相同或接近 商业生产的批量。如灌装数量巨大或分班次灌装时，应充分评价这些因素选择合适的批量 以涵盖真实生产的条件和风险。 模拟灌装5. 生产线速度培养基灌装试验程序必须充分解释生产期间的生产线速度范围，每次培养基 灌装操作必须评诂一个生产线速度，必须对选择的速度进行合理的解释。6. 环境培养基灌装试验必须在足以
16、代表实际的生产环境下进行。在SOP允许的“压 力条件”（如最大工人数和提高的运行水平）内，灌装试验涵盖这些挑战是 非常重要的，也支持了这些研究的有效性，此所谓的“压力条件”不包括人 为制造的极端环境条件。7. 培养基（能够促进G、G、酵母菌和霉菌生长）一般条件 - 大豆酪蛋白消化液培养基（SCD） 充氮灌装 - 硫乙醇酸盐培养基 （FTM） 模拟灌装8. 培养与观察灌装之后进行外观检查，所有完好的单元必须立即进行培养，有完整性 缺陷（如无塞/破瓶等）的必须抛弃。2035 14天 （20-25 7天，30-35 7天）建议：在培养的前半周期，将所有产品倒置培养，后半周期再恢复直立 位置培养。 培养基单元是否被污染必须由具有合适教育背景、培训和经验的人员负 责进行检查。如果QC不负责具体检查，也必须在这样的检查时现场监 督。所有检查时发现的可疑单元都必须交给
