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1、口服固体制剂药用辅料的应用技术 Application of Pharmaceutical Excipientsin Oral Solid Preparations上海医药工业研究院 上海浦力膜制剂辅料公司 沈慧凤 研究员 1一. 前言 二. 国内外口服药用辅料开发 及应用现状 三. 口服固体制剂中药用辅料 的选择 四. 药剂新辅料在新药制剂上 的应用 五. 发展国内药用辅料的几点 建议口服固体制剂药用辅料的应用技术一. 前言 二. 国内外口服药用辅料开发及应用现状 三. 口服固体制剂中药用辅料的选择 四. 药剂新辅料在新药制剂上的应用 五. 发展国内药用辅料的几点建议2n药用辅料包括各种赋形
2、剂与附加剂，是药物制 剂的重要组成成分。n药物制剂为医疗给药时药物存在的“状态”即“剂 型”的总称。它是将原料药与辅料配伍，经过制 剂技术处理可以直接施用于病人的一类医药产品 。一.前言3活性药物辅料剂型前言活性药物是剂型的主体部分。决定作 用的整个方向适宜的辅料组成的剂型 对药物实际应用和疗效发挥起积极关 键作用4辅料的作用n保证药物以一定的程序选择性地运送到组织部位 n防止药物从主体释出前失活,在体内按一定的速度和时 间、在一定的部位释放n药用辅料是药剂发展的必要基础。药物制剂的迅猛发 展离不开辅料的开发及合理应用。一种新辅料的合理应 用可相应一大类剂型、一大批制剂新产品，并可使一批 产品
3、质量达到与国际产品接轨，其带来的经济及社会效 益无法估计。 5随着高分子材料的发展，制剂剂型发展层 出不穷。制剂工艺、设备不断改进，药用辅料 也随之迅速发展。目前应用于各种剂型包括缓 控释制剂、微囊、毫微囊、脂质体、微球、包 合物等的材料、薄膜包衣材料、药物载体材料 、固体分散载体材料、表面活性剂、速释制剂 材料、凝胶材料、增塑剂、粘膜制剂材料等辅 料几十类型上千品种。二.国内外口服药用辅料开发及应用现状6国内外口服药用辅料开发及应用现状高分子聚合物类聚乙二醇系列、聚羧乙烯系列 聚乙烯吡咯烷酮系列、聚氧乙烯烷基醚系列聚丙烯酸树脂系列、 聚丙交酯系列、聚氧乙烯烷酸酯系列等生物合成多糖类黄原胶、环
4、糊精、普鲁兰等半合成类 预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、纤维素衍生物等植物提取类 海藻酸、红藻酸、卡拉胶、瓜尔胶阿拉伯胶、卵磷脂、海藻酸钙、海藻酸钠等动物提取类 甲壳素、甲壳糖、乳糖、虫胶等国外药用辅料矿物石油提取类 石蜡等7n口服药剂辅料已达1000种以上（不含规格 与型号）。n据不完全统计，近10余年来开发的新辅料 已达300多种。n国外药用辅料品种多、型号多、规格全， 如丙烯酸树脂有数十个不同规格型号的产品 ，聚乙二醇有33个不同规格的产品，微晶纤 维素系列、HPMC、HPC可完全适应开发不 同剂型及新制剂品种的需要，有力地推动了 制药工业的发展。国内外口服药用辅料开发及应用现
5、状8制药工业先进国家特别注重新辅料的应用研究 紧密结合生产实际 研究新辅料的理化性质 结合生产设备及制剂工艺研究辅料与药物的配伍特性 进行辅料间的配伍研究，结合各国生产实际，设计最佳 复合辅料，如微晶纤维素与乳糖配合、微晶纤维素与羧甲 基纤维素钠配合等国内外口服药用辅料开发及应用现状9发达国家药用辅料发展趋势n生产专业化n品种系列化n应用科学化n由跨国公司全方位推广国内外口服药用辅料开发及应用现状10国内药用辅料现状品种少、质量差（外观、硬度、崩解度、溶出 度、生物利用度以及疗效欠佳） 限制了固体制剂的新剂型新品种的开发 传统辅料本身规格不全，质量不稳定（如细度 、 纯度、重金属等指标）国内外
6、口服药用辅料开发及应用现状1180年代后在原国家医药管理局及中国医药工业公 司的组织和领导下由全国科研单位、大专院校、生产企 业合力试制药用辅料，应用及推广新辅料，并首次将制 剂及辅料列入国家科委“七五”攻关项目，使辅料发展 发生了显著的改变。国内外口服药用辅料开发及应用现状12上海医药工业研究院“丙烯酸树脂研制及应用” 列入了国家“七五”重点攻关项目，首先研制了大量口 服固体药用辅料，微晶纤维素、硫酸钙、苯二甲酸醋酸 纤维素、羟丙基甲基纤维素、直接压片混合材料、丙烯 酸树脂系列五个产品、聚醚F68等，并将薄膜包衣技术列 入国家科委“八五”“九五”重点推广项目，使全国医 药行业对制剂及辅料较为
7、关注，为制剂工业发展起了一 定的推动作用。国内外口服药用辅料开发及应用现状13n原上海葡萄糖厂-玉米朊，羧甲基淀粉钠n沈阳药学院-预胶化淀粉，泊洛沙姆系列产品n浙江迪尔制药厂-蔗糖脂肪酸酯n低取代纤维素，乙基纤维素，卡伯波，海藻酸钠， 环糊精，十六烷醇，十八烷醇，食用铝色淀，二 氧化钛，甜菊甙等，共有数十种新型辅料上市国内外口服药用辅料开发及应用现状14国家科委攻关项目的继发产品-薄膜包衣材 料的预混剂（上海医药工业研究院浦力膜制剂辅料科 技公司，爱力易公司等）的出现促使薄膜包衣技术运 用，各种口服固体制剂产品改善了因糖衣质量问题产 生的粘连、发霉、片重大、大量应用滑石粉、糖粉， 质量下降等造
8、成比例很大的退货现象。现已在全国几 百家口服制剂厂全面推广应用，为整个医药工业应用 薄膜包衣技术，提高产品质量加快新品种开发打开了 广阔的道路。国内新辅料的推广应用，开发了一大批新品种 新剂型，如奥美拉唑制剂（胶囊、片），粘膜贴剂、 缓控释制剂、肠溶制剂、速释制剂等取得了较大的社 会及经济效益国内外口服药用辅料开发及应用现状15三.口服固体制剂中药用辅料的选择辅料按功能大致可分为：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增 压剂、泡腾剂、表活剂、成膜剂、调色剂、矫味剂、 防腐剂、分散剂、芳香剂等。16如何选择合理的药用辅料？1.给药的剂型 2.了解药物的本身理化生物学性质 3.了解药用辅料的性
9、能、功能、质量规格、稳 定性、配伍禁忌等及其具有的应用内容 4.根据制剂工艺来选择药用辅料 5.药物的剂量 6.药物的释药特征性1718乳糖乳糖有三种形式：-无水化物,-单水化物（也 称乳糖），-无水化物（也称乳糖）。BP乳糖为- 单水化物，NF指无水化物两种形式。商品乳糖主要是- 单水化物。喷雾干燥乳糖含有部分非晶体物质。乳糖较 式稍甜和易溶,且只有无水型。吸湿性：室温时单水乳糖略微受空气湿度的影响。而 无水乳糖在相对湿度70%时可变为单水乳糖。无水乳糖含 水约1%，0.1%-0.2%的吸附水，而单水乳糖约含5%结晶水 ，0.1%的吸附水，在80下干燥只能除去吸附水。19n 固体制剂中作为填
10、充剂 n 用作吸附剂增加药物的溶出度和生物利用度 n 吸附着色使片剂色泽均匀稳定 n 应用无水乳糖采取干压工艺 n 薄膜包衣 n 冻干产品 n 乳糖与微晶纤维素混合干研磨，制成微粒化片剂（菲 洛贝特）与进口片质量一致乳糖的应用20羧甲基淀粉钠 （DST）n国内已有台湾永日化学工业公司生产DST商品。该品种为 崩解剂，价格适中，应用于中西药、生化药等，可提高药 物制剂的质量和生物利用度。n应用于疏水性药物品种，其作用更为明显。如灰黄霉素 片，7-异丙氧基异黄酮片，氨苯砜，克拉霉素，罗红霉素 ，阿司匹林片（3%DST溶出95%以上）等。均使溶出度大大 提高。21氨苯砜片应用台湾不同量DST溶出度对
11、比批号规格 （毫克）DST用量（ 外加%）含量（%）溶出度（% ） 820905500.7595.8758.42850401500.7597.0362.96930501501.596.9283.21 930901501.599.00101.4622灰黄霉素片处方中DST（mg/片）用量及测定结果 原、辅料处方（1）处方（2）处方（3）处方（4）处方（5） 灰黄霉素250250250250250 其他辅料107102969186 DST05111621 片重（mg）357357357357357DST%01.53.04.56崩解不崩解20分钟7分钟3分20秒3分钟 溶出度（ 45minute）-
12、60.08%84.54%84.67%237-异丙氧基异黄酮片处方中DST（mg/片）用量及测定结果 原、辅料处方（1 ）处方（2 ）处方（3 ）处方（4 ）处方（5 ） 7-异丙氧 基异黄酮200200200200200其他辅料757067 65 60DST0581015片重（mg ）275275275275275DST%01.82.93.65.4崩解不崩解15分30秒6分钟3分30秒3分20秒溶出度（ 45分钟）-61.72%81.06%83.13%24高功能性辅料ProSolv SMCC是Penwest制药公司的专利 药用辅料，是一项将微晶纤维素和胶体二氧化硅 相结合生成一种新型的高功能性
13、辅料的专利技术 。在片剂的制备过程中可同时提供良好的流动性 、可压性以及药物分散性，可减少一半的辅料 用量，是高剂量直接压片制剂的理想辅料。25用于有特殊性质药物的制剂制备用于多肽/蛋白质类药物制备-PEG化给药系统 利用一种名为“聚乙二醇化”(PEG化)的新工艺来 改造现有的蛋白质-多肽类药物的结构，不仅可延长药物 在体内的作用时间，还可减少用药次数，大大降低使用 成本，最终使广大低收入病人受益。目前已有6个FDA批 准的PEG化产品上市，证明了该技术的安全性和市场生存 能力。老药PEG化是一种药物结构改造新工艺，它不仅能 改善现有药物的性能，减少药物副作用，还可节省治疗 费用。已有产品上市
14、的拥有PEG技术的公司有美国Enzon 和Inhale公司。26用于有特殊性质药物的制剂制备 用于溶解性差的药物制备目前上市的药物中约有10%是溶解性较差的，而几 乎有40%的新化合物实体（NCE）因溶解性问题而受影响 。Elan制药公司的 NanoCrystal和Baxter Healthcare公司的 NanoEdge技术能减小活性成份的颗 粒大小至纳米级，从而增加表面积，提高溶解度。采用 GRAS辅料如离子表面活性剂和嵌段共聚物后通过表面吸 收，这些颗粒也不会结块。其实质是通过冷冻干燥或喷 雾干燥后产生小于500nm大小的纳米微粒，形成一种胶态 分散体系。这是毒性高、效能小的活性物质的最
15、佳选择 。27纳米技术纳米科技是研究1-100纳米尺寸间物体的结构、 形状和功能的科学。物质粒子纳米化后，由于表面 尺寸等效应往往表现出与常态完全不同的物理、化 学和生物学现象。纳米技术在制剂领域的特点主要 表现为可提高或增强药理活性，甚至产生新的药理 作用，提高药物的生物利用度，以及达到靶向或定 位给药的目的。目前,研究较多的是纳米囊、纳米 球和固体脂质纳米粒 28制备纳米囊和纳米球的材料 n 天然高分子材料明胶，淀粉及其衍生物，白蛋白等；n 半合成高分子材料羟甲基纤维素，甲基纤维素等纤维素衍生物；n 合成且可生物降解的高分子材料。29可生物降解并可生物吸收的高分子材料 n1）聚酯类：n大多
16、为羟基酸或其内酯的聚合物 ，其中最常见的为聚乳酸。通常采用 丙交酯开环聚合制备高分子量的聚乳 酸，因此目前常使用的聚乳酸应称为 聚丙交酯。n2)聚氰基丙烯酸烷基酯（PACA） ：n聚合物PACA极易生物降解，在体 内几天内可以消除。其降解速率随烷 基碳原子数的增加而降低。其中丁酯 因具有毒性低等优点，使用的文献报 道最多。n3）两亲性或离子型嵌段共聚物：n这是一类真正在纳米尺度（100nm） 载药的高分子材料，而且制得的纳米粒呈 现较窄的粒径分布。两亲性聚合物是大分 子链上同时带有亲水基团和亲油基团的一 类聚合物。用于制备载药纳米微球的两亲 性聚合物的亲水段通常是柔性链，能够组 装成紧密的防护层，以形成具有立体空间 稳定性的纳米胶囊。两亲性聚合物在水中 的胶束化是靠疏水段的成核聚集形成的。n4） 聚氨基酸类：n近年来，采用高分子聚合方法制备的 高分子量的聚L-氨基酸衍生物，也可 用于制备纳米粒。30固体脂质纳米粒 以生理相容的高熔点脂质为骨架材料制备的固体
