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1、1缬沙坦分散片的制备及含量测定【关键词】 缬沙坦分散片；,正交设计；,高效液相色谱法摘要：目的研制缬沙坦分散片,并进行含量测定。方法采用正交设计方法优选出制备的最佳条件。利用高效液相色谱法测定不同批号的缬沙坦分散片的含量。结果该品在 1 min 内可完全崩解且含量测定稳定。结论 用优选处方制备的缬沙坦分散片崩解快,分散均匀且含量测定结果符合限度要求。关键词：缬沙坦分散片； 正交设计； 高效液相色谱法Preparation and Content Determination of Valsartan Dispersible TabletsAbstract：ObjectiveTo study th
2、e preparation of valsartan dispersible tablets and to determine valsartan content in the formulation.MethodsThe conditions for preparation were optimized by orthogonal design and the determination of valsartan was studied with a HPLC method. ResultsThe tablets could completely disintegrate within 1
3、min. ConclusionThe dispersible tablets prepared in optimum 2condition were rapid in disintegration and homogenous in dispersal with a stable content.Key words：Valsartan dispersible tablet； Orthogonal design； HPLC缬沙坦（Valsartan，VAL）为血管紧张素(Ang)受体AT1 的阻断剂,它可阻止 Ang 所引起的血管收紧及醛固酮释放,对轻中度高血压病的降压效果显著,不逊于现有降压药
4、物，又可逆转高压所引起的心肌肥大,且不良反应少1 。为了方便婴幼儿及吞咽困难的病人服用2 ，我们研制了缬沙坦分散片,并进行含量测定。1 材料与方法1.1 药品与试剂 缬沙坦原料药( 上海信谊药厂, 批号 020916)；缬沙坦对照品(丽珠集团常州康丽制药有限公司)；缬沙坦分散片( 自制,80 mg/片);所用辅料均为药用辅料；所用试剂均为分析纯。1.2 仪器 ZRS8 智能溶出试验仪 (天津大学精密仪器厂) ；高效液相色谱仪(日本岛津公司) ；电子天平（上海精密仪器厂） ；片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂) ；单冲异型压片机( 上海制药机械三厂)。31.3 分散片的制备1.3.1 处方与制备
5、工艺缬沙坦和微晶纤维素(MCC)、羧甲基淀粉钠（CMSNa） 、十二烷基硫酸钠（SLS） 、硬脂酸镁、乳糖均过100 目筛 , 混合均匀后用适量 2%PVP 水溶液制软材，以 40 目尼龙网制粒,于干燥箱内（602）的温度干燥 6 h，30 目筛整粒，加入外掺崩解剂及润滑剂,混合均匀，放置密闭容器内,检验合格后压片即得。1.3.2 最佳处方的确定通过正交实验,可对崩解剂和溶胀性辅料的比例进行筛选。经过预实验确定了制备分散片的影响因素主要为 A(乳糖)、B(MCC) 、C(CMS-Na) 、D(SLS),每个因素分 3 个水平,按 L9（34 ）正交实验表设计实验方案,因素水平见表 1，以体外溶
6、出度为考察指标。表 1 实验因素水平（略） 1.4 分析方法的建立1.4.1 测定波长的确定将适量缬沙坦对照品和按处方比例的全辅料分别加到容量瓶中,用 0.1 mol/L 盐酸溶液溶解至刻度,分别在4200 400 nm 波长范围内进行紫外扫描。结果表明:缬沙坦在 0.1 mol/L 盐酸溶液中的最大吸收波长为 270 nm,而且辅料在此波长处无吸收。1.4.2 色谱条件的选择 色谱柱为 Nucleosil C18 柱（4.6 mm250 mm，5 m） ，流动相为乙腈水醋酸 (48520.1),流速 1.0 ml/min，测定波长 270 nm，柱温为室温。1.4.3 标准曲线精密称取缬沙坦
7、对照品约 80 mg,置 100 ml 容量瓶中, 加流动相适量 ,超声 15 min 使溶解,稀释至刻度,摇匀,精密量取 4 ml 至 50 ml 量瓶中,定容,精密量取 1，3，5 ，7，9 ml 至10 ml 量瓶中,加流动相稀释至刻度, 取 20 ml 注入色谱仪中，分别以药物峰面积对浓度进行线性回归。结果表明:缬沙坦在 6.4 57.6 g/ml 浓度范围内的回归方程为：A=12 200C-5 654.9，线性关系良好（r=0.999 9） 。1.4.4 回收率与精密度 分别精密称定缬沙坦约 64，80，96 mg 置 100 ml 量瓶中,按处方配比,加入适当辅料, 分别加流动相适
8、量, 超声使溶解, 加流动相稀释至刻度，摇匀,过滤, 取续滤液 2ml 置50ml 量瓶中,加流动相稀释至刻度,取 20ml 溶液注入色谱仪分析。低中高三种不同浓度的缬沙坦样品平均回收率分别为（99.51.0）%,（ 98.51.3）%, （101.50.8）% （n=5 ） ,低中高 3 种不同浓度的5缬沙坦样品精密度 RSD 分别为 1.17%，1.23%，0.89% （n=5） 。1.5 含量测定取本品 10 片,研细,精密称取细粉适量(相当于缬沙坦约 80 mg),置 100 ml 量瓶中, 加流动相适量,超声 15 min 使溶解, 加流动相稀释至刻度, 摇匀,过滤,精密量取 2 m
9、l 续滤液置 50 ml量瓶中,加流动相稀释至刻度, 取 20 ml 溶液注入色谱仪分析；另取缬沙坦对照品同法测定,按外标法以峰面积计算分散片的平均标示量。1.6 崩解性能检查 中国药典2000 版的“制剂崩解度检查项”规定：崩解介质的温度控制在(202),检查分散片的崩解时限应小于 3 min 和崩解后的颗粒应全部通过 710 m 筛网。实验结果表明，3 批分散片完全崩解的时间均在 1 min 内,分散后的颗粒全部通过 710 m 筛网,符合分散片的崩解时限和分散均匀性的要求。1.7 片重差异 3 批缬沙坦分散片样品检验结果均符合片剂下的有关的各项规定3 。2 结果2.1 正交实验设计结果
10、按 L9（34 ）正交实验表设计实验方案, 以体外溶出度为考察指标, 其正交实验方案和结果见表 2。表 2 L9（34）正交实验结果（略） 6由表数据可看出,辅料对分散片的影响次序为：CDA B；最佳处方为：A2B3C2D1。据此,自行制备了 3 批缬沙坦分散片样品,所制得的分散片外观平滑,溶出特性良好。2.2 3 批样品的含量测定结果 见表 3。表 3 3 批样品的含量测定结果（略） 3 批缬沙坦分散片样品采用高效液相测定，按外标法以峰面积计算分散片的平均标示量为(103.520.15)%(n3) 。3 讨论分散片由至少 1 种崩解剂和遇水形成高黏度的溶胀性辅料而制成, 改变处方辅料组成比例
11、, 可在一定范围内调节片剂的崩解时限,使之符合分散片的要求4 。缬沙坦分散片的片差和崩解度均附合中国药典要求，其它项目附合企业内控标准；其分析方法研究表明：高效液相色谱法测定含量简便、快速准确、重现性好、操作性强，能够较为准确地测定缬沙坦的含量。考察羧甲基淀粉钠对崩解的影响，羧甲基淀粉钠为快速崩解剂,1%10%加入量对照试验表明：1%2%对崩解的影响不明显(1.6 1.8min);3%7%明显加7快了崩解(0.60.7 min),8%10%反而延迟了崩解 (1.11.7 min),可能是因为羧甲基淀粉钠部分水解后产生胶状物质所致。由于羧甲基的引湿性，6%以上加入量所制得的片剂均有明显吸潮、变软
12、现象。不同浓度的 PVP 对分散片的崩解有很大影响。采用 5%PVP 的不同乙醇浓度的水溶液为黏合剂,无水乙醇时, 崩解时间为 5.8min,随乙醇比例的减少,崩解加快, 至水溶液时达到最快(1.0 min)。采用不同浓度的 PVP 水溶液作黏合剂,10%时崩解时间为 5.2 min,随 PVP 比例的减少,崩解加快； 1%2% 浓度差别不显著(0.9 1 min),并比较黏合剂 2%PVP 的水溶液与 2%淀粉浆，考查片剂的崩解时限，实验结果显示用 2%PVP 水溶液为黏合剂较佳。本制剂以 2%PVP 水溶液为黏合剂,可增加亲水性、加快崩解。考察增溶剂用量的影响，为了进一步缩短崩解时间及提高
13、溶出度，调整加入常用的表面活性剂（十二烷基硫酸钠，SLS）用量以增加药物的润湿性及溶解度可改变缬沙坦在水中的混悬均匀性,增加药物在胃液中的溶出度。选用可压性较好的微晶纤维素,可增加药物的可压性；选用乳糖是因为其具有较好的助崩作用且片剂外观形态及光洁度均较好，进一步提高分散片的崩解速度。参考文献：1 赵秀丽，胡大一.血管紧张素 受体拮抗剂- 缬沙坦研究进展J.中国心血管杂志，1998，3(3)：218.82 黄胜炎. 分散片进展J . 中国药学杂志,1992 ，13(4)：226.3 国家药典委员会 .中国药典，部S.北京：化学工业出版社，2000：附录 IA.4 李 莉，熊守军.羧甲司坦分散片的制备及其相关质量评价J. 中国生化药物杂志，2001，22（1）：38.
