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1、1计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计A A药物潜伏化药物潜伏化注释：此课件来自于天津大学药物科学与技术学院2临床上药物存在的一些问题临床上药物存在的一些问题口服吸收不完全；口服吸收不完全；水溶性小，不便制成注射剂；水溶性小，不便制成注射剂；因首过效应被代谢破坏，或在转运过程受因首过效应被代谢破坏，或在转运过程受到有关酶系的攻击，使半衰期缩短。到有关酶系的攻击，使半衰期缩短。体内分布不理想，产生毒副作用；体内分布不理想，产生毒副作用；3药物潜伏化药物潜伏化利用药物代谢动力学知识，改变化合利用药物代谢动力学知识，改变化合 物的结构，从而改变其理化性质，调物的结构，从而改变其理化性质，调 节分子在
2、体内的代谢途径，该过程称节分子在体内的代谢途径，该过程称 为为药物潜伏化药物潜伏化。4药物潜伏化药物潜伏化意义：可能使药效增强，毒副反应降意义：可能使药效增强，毒副反应降 低，生物利用度增加。低，生物利用度增加。途径途径前药前药 prodrugprodrug软药软药 softdrugsoftdrug5前药前药定义：用化学方法将具有定义：用化学方法将具有活性活性的原药与某种的原药与某种基团相连接，转变成基团相连接，转变成无活性无活性的新化合物。前的新化合物。前药经吸收和到达受体作用部位后，经体内水药经吸收和到达受体作用部位后，经体内水解或酶解释放出原药而产生药效。解或酶解释放出原药而产生药效。6
3、前药的特征前药的特征原药与载体一般以共价键连接原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物 可逆性药物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过 程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够 的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。7前药的设计方法前药的设计方法提高生物利用度提高生物利用度增强水溶性增强水溶性延长药物
4、作用时间延长药物作用时间利用特异酶降低药物毒副作用利用特异酶降低药物毒副作用提高作用部位特异性提高作用部位特异性8提高生物利用度的前药提高生物利用度的前药羧苄青霉素羧苄青霉素 对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效侧链上的羧基酯化为茚满酯侧链上的羧基酯化为茚满酯 对酸稳定，可供口服，改善吸收对酸稳定，可供口服，改善吸收9提高生物利用度的前药提高生物利用度的前药两性分子，口服吸收差。两性分子，口服吸收差。将羧基形成酯，有利于肠道吸收。将羧基形成酯，有利于肠道吸收。NSOHNOH2NOROFNHNOR氨苄西林 R=H巴氨西林 R=CH(CH3)OCOC2H5匹氨西林 RCH2
5、OCOC(CH3)3诺氟沙星 R=COOH诺氟沙星甲醛 R=CHO10口服氨苄西林前药口服氨苄西林前药11口服吸收率：氨苄西林为口服吸收率：氨苄西林为4040，其前药为，其前药为9898 99%99%；口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓 度相当度相当前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过超过15 15 minmin）用量：氨苄西林为用量：氨苄西林为2.0g/d2.0g/d，前药为，前药为0.80.8- -1.0g/d1.0g/d；匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性
6、，只有在 体内释放出氨苄西林后才表现出活性体内释放出氨苄西林后才表现出活性12增强水溶性的前药增强水溶性的前药水溶性很小，不便制成注射剂。水溶性很小，不便制成注射剂。多元酸与药物分子中的醇羟基多元酸与药物分子中的醇羟基形成单酯钠盐增加水溶性。形成单酯钠盐增加水溶性。二元酸：硫酸；二元酸：硫酸；三元酸：磷酸；三元酸：磷酸；氨基酸氨基酸NNNNNH2CH2OROHOHO阿糖腺苷磷酸酯钠盐R=PO3NaH13青蒿琥酯氯霉素 RH氯霉素琥珀酸单酯钠盐R=COCH2CH2COONa增强水溶性的前药增强水溶性的前药14延长药物作用时间的前药延长药物作用时间的前药易被机体迅速清除的易被机体迅速清除的药物，需
7、要经常给予药物，需要经常给予常规剂量常规剂量甾类药物和抗精神病甾类药物和抗精神病药物药物R R肌注后作用时间肌注后作用时间H,H,氟奋乃静氟奋乃静6 68h8h- -COCCOC6 6H H1313, ,前药前药14d14d- -COCCOC9 9H H1919, ,前药前药28d28d15提高作用部位特异性的前药提高作用部位特异性的前药部位指向性药物输送：能增加或选择性转运原部位指向性药物输送：能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药药到达作用部位的前药部位特异性药物释放：虽然全身分布，但只在部位特异性药物释放：虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药靶器官才产生作用的前药部位指向性药物输
8、送部位指向性药物输送异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响异丙酰肼异丙酰肼单胺的增加率（）单胺的增加率（） 心脏心脏大脑大脑比率比率异烟肼异烟肼100 1001.0L-谷氨酰异丙肼谷氨酰异丙肼75 2503.3棕榈酰异丙肼棕榈酰异丙肼145 600.4部位指向性药物输送部位指向性药物输送由于胆酸药物复合体可被胆酸转运系统识别，由于胆酸药物复合体可被胆酸转运系统识别， 故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药18部位特异性药物释放部位特异性药物释放利用特异酶降低药物毒副作用利用特异酶降低药物毒副作用定位到靶器官定位到靶器官部位特异性药物释放部位特异性
9、药物释放细菌细菌大肠抗炎大肠抗炎部位特异性药物释放部位特异性药物释放21前药分类前药分类载体前药：活性化合物与通常亲脂性的起运载体前药：活性化合物与通常亲脂性的起运输作用的结构部分（载体）暂时性结合，在输作用的结构部分（载体）暂时性结合，在适当时候通过简单的适当时候通过简单的水解作用水解作用裂解掉载体。裂解掉载体。载体部分无毒。载体部分无毒。生物前药：活性成分本身生物前药：活性成分本身分子结构改变分子结构改变，通，通过修饰可产生作为代谢酶底物的化合物，其过修饰可产生作为代谢酶底物的化合物，其代谢产物是所期待的活性化合物。代谢产物是所期待的活性化合物。22载体前药和生物前药的比较载体前药和生物前
10、药的比较载体前药载体前药生物前体生物前体构成构成活性成分载体活性成分载体无载体基团无载体基团亲脂性亲脂性变化很大变化很大略有改变略有改变生物活性生物活性水解水解氧化或还原氧化或还原催化催化化学催化或酶催化化学催化或酶催化只有酶催化只有酶催化23前药设计的意义前药设计的意义改善药物在体内的吸收改善药物在体内的吸收延长药物的作用时间延长药物的作用时间提高药物的组织选择性提高药物的组织选择性提高药物的稳定性提高药物的稳定性改善药物的溶解度改善药物的溶解度消除药物的苦味消除药物的苦味24前药设计原则前药设计原则母药分子在体内必须能从前药得到释放；母药分子在体内必须能从前药得到释放；选择最合适的官能团进
11、行化学修饰；选择最合适的官能团进行化学修饰；合成和纯化应简易可行；合成和纯化应简易可行；必须考虑前药和与母药相连的载体基团的毒性必须考虑前药和与母药相连的载体基团的毒性; ;确定机体内能使前药发挥所需的生物活性机制确定机体内能使前药发挥所需的生物活性机制 和酶系统；和酶系统；在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种 制剂辅料配伍。制剂辅料配伍。25制备前药的一般方法制备前药的一般方法醇类：酯、缩醛或缩酮醇类：酯、缩醛或缩酮羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐胺类：酰胺、亚胺、偶氮胺类：酰胺、亚胺、偶氮脒类：氨基甲酸酯脒类：氨基甲酸酯羰基类：缩
12、醛或缩酮、羰基类：缩醛或缩酮、噁噁唑啉、噻唑啉、唑啉、噻唑啉、亚胺、肟亚胺、肟26软药软药治疗指数治疗指数TITI指药效与毒性的关系指药效与毒性的关系 TI=LDTI=LD5050/ED/ED5050 LDLD5050为半数致死量，为半数致死量，EDED5050为半数有效量为半数有效量药物的治疗指数越大，它的安全和有效性药物的治疗指数越大，它的安全和有效性 越有保证。越有保证。“硬药硬药”- -不受任何酶攻击的有效药物，不受任何酶攻击的有效药物， 以避免有害代谢物的产生。以避免有害代谢物的产生。27软药软药soft drug定义定义：本身具有：本身具有生物活性生物活性的药物，在体的药物，在体
13、内产生特定药理作用后，经预计的内产生特定药理作用后，经预计的可控可控 速率速率进一步代谢转变为进一步代谢转变为无活性无活性、无毒性无毒性 的化合物。的化合物。以无活性代谢物为线索设计软药以无活性代谢物为线索设计软药意义意义温和、安全、温和、安全、缩短药物在体内过程缩短药物在体内过程降低毒性降低毒性提高治疗指数提高治疗指数28软药设计原则软药设计原则必须与先导化合物必须与先导化合物结构非常相似结构非常相似；在结构中引入一个在结构中引入一个代谢敏感位点代谢敏感位点，常用易水解位点；，常用易水解位点；理化性质相似理化性质相似，一般是其电子等排体；，一般是其电子等排体；主要或唯一的代谢途径是可预知的，
14、最好以唯一的主要或唯一的代谢途径是可预知的，最好以唯一的 代谢途径代谢途径一步失活一步失活，不能有其他代谢产物生成；，不能有其他代谢产物生成；通过结构修饰可以调控代谢速率；通过结构修饰可以调控代谢速率；代谢产物的毒性和活性极低，不能有高反应活性的代谢产物的毒性和活性极低，不能有高反应活性的 中间体产生；中间体产生；只需简单的代谢反应，不需只需简单的代谢反应，不需P450P450参与的酶促过程。参与的酶促过程。以无活性代谢物为线索设计软药以无活性代谢物为线索设计软药无活性代谢物瑞芬太尼可被非特异性酯酶快速降解、清除率快、 分布容积小、半衰期短、镇痛效能强、对 呼吸循环肝肾功能影响小等特点。强大的
15、镇痛效能及对循环干扰 轻微的特点, 但反复多次或大剂 量用药,出现的蓄积作用和延迟 性呼吸抑制。类药性类药性LipinskiLipinski归纳的“类药归纳的“类药5 5规则”规则”(Rule of Five)(Rule of Five)， 类药的最低标准，只限于化合物经被动扩散类药的最低标准，只限于化合物经被动扩散 机理的吸收。机理的吸收。分子量在分子量在500500以下；以下；氢键的给体不超过氢键的给体不超过5 5个；个；氢键的接受体不超过氢键的接受体不超过1010个；个；计算的分配系数计算的分配系数( (正辛醇正辛醇- -水系统水系统)clogP)clogP值不超过值不超过5 5。化合物的柔性不宜过强。化合物的柔性不宜过强。化合物不得含有重金属和反应活性基团化合物不得含有重金属和反应活性基团30
