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1、第十四章 固有免疫系统及其介导的免疫应答陈水亲 生化与分子生物学教研室概 念固有免疫亦称非特异性免疫，在机体非特异性抗感染免疫过程中具有重要意义，在适应性免疫应答的启动、调节和效应阶段也起重要作用。参与固有免疫应答的物质主要包括： 组织屏障，固有免疫细胞，固有免疫分子如补体、细胞因子及具有抗菌作用的多肽、蛋白和酶类物质。第一节 固有免疫系统的组成一、组织屏障及其作用1、物理屏障 由致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织具有 机械屏障作用，可有效阻挡病原体侵入体内。 皮肤粘膜（一）皮肤粘膜屏障2、化学屏障 皮肤和黏膜分泌物中含多种杀菌、抑菌物质 。 皮脂腺 不饱和脂肪酸 汗 腺 乳 酸 胃 腺 胃 酸
2、 黏 液 溶菌酶、抗菌 肽和乳铁蛋白 3、微生物屏障 寄居在皮肤和黏膜表面的正常菌群，可通 过与病原体竞争结合上皮细胞和营养物质，或通过分泌某些 杀菌、抑菌物质对病原体产生抗御作用。 第一节 固有免疫系统的组成（二）体内屏障 1、血脑屏障 此屏障由软脑膜、脉 络丛的毛细血管壁 和包在壁外的星形 胶质细胞形成的胶 质膜组成。 2、血胎屏障 由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜 滋养层细胞共同构成。此屏障不妨碍母子间营养物质交换 ，但可防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体内，从而 保护胎儿免遭感染。 第一节 固有免疫系统的组成固有免疫细胞主要包括吞噬细胞（中性粒细胞和单个核吞噬细胞）、树突状细胞、
3、NK细胞、NK T细胞、T细胞、B1细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞等。 第一节 固有免疫系统的组成二、固有免疫细胞及其作用（一）模式识别受体和病原相关模式分子 模式识别受体（PRR）： 指单核/巨噬细胞和树突状 细胞等固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够识别病原体 某些共有特定分子结构的受体。 有甘露糖受体（MR ） 清道夫受体（SR ） Toll样受体（TLR ）甘露糖和岩藻糖残基结合 乙酰化低密度脂蛋白、LPS、G+ 菌磷壁酸及磷脂酰丝氨酸 LPS，HSP60，病毒ds/ssRNA和 胞质中细菌或病毒非甲基化CpG DNA 等第一节 固有免疫系统的组成病原相关模式分子（PAMP）：
4、即PRR的配体，是病 原体及其产物所共有的、某些高度保守的特定分子结构。 第一节 固有免疫系统的组成（二）吞噬细胞吞噬细胞主要包括单核吞噬细胞 系统和中性粒细胞两大类。单核吞 噬细胞包括血液中的单核细胞和组 织器官中巨噬细胞。1、中性粒细胞 占血液白细胞总数的60%70%， 是白细胞中数量最多的一种。中性粒细胞来源于骨 髓，产生速率高，每分钟约为1107个，但存活期 短，约为23天，发挥吞噬杀伤和清除作用。 第一节 固有免疫系统的组成2、单核吞噬细胞 包括血液中的单核细胞和组织器官中的 巨噬细胞。单核细胞由骨髓粒-单系祖细胞发育分化而成， 约占血液中白细胞总数的3%8%。第一节 固有免疫系统的
5、组成（1）巨噬细胞表面受体巨噬细胞表达多种模式识别受体、调理受体以及与其 趋化和活化相关的细胞因子受体。 模式识别受体（PRR）： 指单核/巨噬细胞和树突 状细胞等固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够识别病原 体某些共有特定分子结构的受体。 有甘露糖受体（MR ） 清道夫受体（SR ） Toll样受体（TLR ）甘露糖和岩藻糖残基结合 乙酰化低密度脂蛋白、LPS、G+ 菌磷壁酸及磷脂酰丝氨酸 LPS，HSP60，病毒ds/ssRNA和 胞质中细菌或病毒非甲基化CpG DNA 等第一节 固有免疫系统的组成调理性受体：巨噬细胞表面参与调理作用的受体主要包括 IgG Fc受体（FcR）和补体受体（C3
6、bR/C4bR）。 IgG Fc受体-IgG抗体 促进巨噬细胞的吞噬作用 C3bR/C4bR -C3b/C4b 细胞因子受体 MCP-1R -MCP-1MIP-1/R -MIP-1/ 募集至感染或炎症部位 IFN-R、M-CSFR 、GM-CSFR IFN-、M-CSF、 GM-CSF 巨噬细 胞活化 第一节 固有免疫系统的组成（2）巨噬细胞的主要生物学功能 杀伤清除病原体：巨噬细胞借助表面PRR和调理性受体 ，可摄取病原体等抗原性异物，通过氧依赖和氧非依赖杀 菌途径杀伤病原体。 1）氧依赖性杀菌系统及其作用：包括反应性氧 中间物（ROI）和反 应性氮中间物（RNI）作用系统。 a.ROI系统
7、：是指在吞噬作用激发下，通过呼吸爆发，激活细胞膜上 还原型辅酶I（NADH氧化酶）和还原型辅II（NADPH氧化酶），使分 子氧活化，生成超氧阴离子（O2-）、游离羟基（OH-）、过氧化氢（ H2O2）和单态氧（O2）产生杀菌作用的系统。 b.RNI系统：是指巨噬细胞活化后产生的诱导型一氧化氮合成酶，在 还原型辅酶II或四氢生物蝶呤存在下，催化L-精氨酸与氧分子反应， 生成胍氨酸和一氧化氮（NO）产生杀菌作用的系统。第一节 固有免疫系统的组成2）氧非依赖杀菌系统及其作用：是指不需要氧分子参与的杀菌系统，主要包括：a.酸性PHb.溶菌酶c.抗菌肽 3）消化和清除：病原体和抗原性异物被杀伤或破坏后
8、，在吞噬溶酶体内多种水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶等 作用下，可进一步消化降解。其产物大部分通过胞吐作用排 出胞外；其中有些被加工处理为具有免疫原性的小分子肽段 ，可与MHC分子结合形成抗原肽-MHC分子复合物，表达于 巨噬细胞表面供T细胞识别，启动特异性免疫应答。第一节 固有免疫系统的组成第一节 固有免疫系统的组成第一节 固有免疫系统的组成参与炎症反应：募集至感染部位的巨噬细胞被活化，通 过下列机制参与炎症反应：分泌MIP-1/、MCP-1和IL -8等趋化因子，募集、活化更多巨噬细胞、中性粒细胞和 淋巴细胞，发挥抗感染作用；分泌多种促炎症细胞因子 （如IL-1、TNF-、IL-6）和
9、炎性介质（如前列腺素、白 三烯、血小板活化因子等），参与和促进炎症反应。 杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞：静息巨噬细胞的杀瘤 作用微弱。LPS或细胞因子（如IFN-和GM-CSF等）可激活巨噬细胞，可有效杀伤肿瘤和病毒感染细胞。还能通 过ADCC作用杀伤肿瘤和病毒感染细胞。第一节 固有免疫系统的组成加工提呈抗原启动适应性免疫应答： 巨噬细胞属专职抗 原提呈细胞，通过提供第一信号和共刺激信号而激活T细 胞。免疫调节作用 a.IL-1和IFN-：可上调 APC表面MHC分子，促进T、B细胞活化。 b.TNF-：可促进CTL活化、增殖和分化。 c.IL-12及IL-18：促进T细胞、NK细胞增殖分化。
10、 d.IL-10：抑制单核/巨噬细胞和NK细胞活化，抑制巨噬细胞抗原提呈作用。第一节 固有免疫系统的组成中 性 粒 细 胞巨 噬 细 胞杀伤、清除作用第一节 固有免疫系统的组成（三）树突状细胞DC是体内功能最强的APC，细胞表面有许多树突状突 起，高表达MHC II类分子，能显著刺激初始T细胞进行增殖 。 来源：来源于髓系干细胞的髓样树突状细胞（经典DC）和 淋巴系干细胞的淋巴样树突状细胞（浆细胞样DC）。分布：表皮和胃肠上皮组织中的DC：LC；心、肝、肺 、肾等器官结缔组织中的DC：间质DC；外周免疫器官胸 腺依赖区和胸腺髓质区的DC：IDC；外周免疫器官淋巴 滤泡区的DC：FDC；淋巴液中
11、的DC：隐蔽DC。 功能：1、启动适应性免疫应答；2、免疫调节作用。第一节 固有免疫系统的组成（四）自然杀伤细胞自然杀伤细胞（NK）来源于骨髓淋巴样干细胞，其发 育成熟依赖于骨髓微环境。NK细胞主要分布于外周血和脾 ，在淋巴结和其他组织中也有少量存在。NK细胞不表达特 异性抗原识别受体，是不同于T、B细胞的一类淋巴样细胞 。NK细胞可表达多种表面标志，目前临床将TCR-、mIg- 、CD56+、CD16+淋巴样细胞鉴定为NK细胞。此外，NK 细胞表面具有多种与其杀伤活化或杀伤抑制有关有受体。NK细胞属非特异性免疫细胞，无需抗原预先致敏， 就可直接杀伤某些肿瘤和病毒感染靶细胞，在机体抗肿瘤 和早
12、期抗病毒或胞内寄生菌感染的免疫过程中起重要作用 。第一节 固有免疫系统的组成1、NK细胞杀伤活化受体和杀伤抑制受体 （1）识别HLA类分子的NK细胞受体 KIR和KLR第一节 固有免疫系统的组成KIR和KLR的作用及其意义活化性KIR/KLR和抑制性KIR/KLR通常共表达于NK细 胞表面，二者均可识别结合正常表达于自身组织细胞表面 的HLAI类分子。生理条件下，抑制性受体占主导地位，即 抑制性受体识别自身组织细胞表面HLA类分子后，可启 动抑制性信号转导，而使活化性受体的功能受到抑制，表 现为NK细胞不能杀伤自身正常组织细胞。病理情况下，如 某些病毒感染细胞和肿瘤细胞表面HLA类分子表达下降
13、 或缺失，抑制性受体因其无配体结合而丧失负调控作用， 此时活化性受体即可发挥作用，导致NK细胞活化对病毒感 染靶细胞或肿瘤靶细胞产生杀伤作用。 第一节 固有免疫系统的组成（2）识别非HLA类分子配体的杀伤活化受体 此类受体的配体主要存在于某些肿瘤细胞和病毒感 染细胞表面，而不表达于正常组织细胞表面。因此，NK 细胞可通过此类杀伤活化性受体选择性杀伤肿瘤和病毒感 染的靶细胞，而对正常组织细胞不起作用。 NKG2D-MICA/BNCR-配体不详第一节 固有免疫系统的组成第一节 固有免疫系统的组成2、NK细胞对肿瘤或病毒感染细胞的识别、活化和细胞毒作用 穿孔素/颗粒酶途径 Fas/FasL途径 TN
14、F-/TNFR-I途径 第一节 固有免疫系统的组成1、NKT细胞NKT细胞在小鼠是指能够组成性表达NK细胞表面 NK1.1分子和TCR-CD3复合受体分子的T细胞。此类T细胞 可在胸腺内或胸腺外（胚肝）分化发育，主要分布于骨髓 、肝和胸腺，在脾、淋巴结和外周血中也有少量表达。 NKT细胞大多数为CD4-CD8-双阴性T细胞，少数为CD4+单 阳性T细胞。TCR有TCR型、TCR型。NKT细胞可识别不同靶细胞表面CD1分子提呈的共有 脂类和糖脂类抗原，且不受MHC限制。NKT细胞为固有免 疫细胞，其主要生物学功能是细胞毒作用和免疫调节作用 。第一节 固有免疫系统的组成（五）固有样淋巴细胞2、T细
15、胞3、B1细胞4、嗜酸性粒细胞5、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等第一节 固有免疫系统的组成（一）补体系统第一节 固有免疫系统的组成三、固有免疫分子及其主要作用（二）细胞因子第一节 固有免疫系统的组成1调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育、分化第一节 固有免疫系统的组成2.调控免疫细胞在外周免疫器官的发育、分化、活化和功能第一节 固有免疫系统的组成3、具有抗感染作用、抗肿瘤作用及诱导细胞凋亡。（三）其他抗菌物质1、抗菌肽：是一组耐受蛋白酶的一类富含精氨酸的小分子 多肽，对细菌、真菌和某些包膜病毒具有直接杀伤作用。 2、溶菌酶：是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种 体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。溶菌
16、酶能够裂解G+ 菌细胞壁中N-乙酰葡萄糖胺与乙-酰胞壁酸之间的-1，4糖 苷键，使细胞壁的重要组分肽聚糖破坏，从而导致菌细胞 溶解。 3、乙型溶酶：是血清中一种对热较稳定的碱性多肽，在血 浆凝固时由血小板释放。第一节 固有免疫系统的组成一、固有免疫的应答特点固有免疫细胞不表达特异性抗原识别受体，但固有免疫细胞亦是经其细胞表面受体，识别表达于多种病原体表面的模式分子而活化，经特殊的信号转导途径，在未经克隆扩增的情况下，产生效应分子，迅速产生免疫效应。第二节 固有免疫应答及其与 适应性免疫应答的关系第二节 固有免疫应答及其与 适应性免疫应答的关系二、固有免疫应答作用时相1、瞬时固有免疫应答阶段 发生于感染04小时之内。 屏障作用、巨噬细胞的作用、补体激活和中性粒细胞的作用2、早期诱导的固有免疫应答阶段 发
