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1、45 45胶原蛋白具有良好的粘接性， 临床上可将其作为粘合剂与其它生物材料如羟 基磷灰石(HA)结合应用。此复合材料既克服了单纯胶原抗压强度不足的缺点， 又弥补了 HA 颗粒间无粘接力而不易成型、易溢出弥散的不足，在动物试验和临 床应用中都显示了优越性。动物试验表明，在修复骨缺损时，此混合物易成型、 易操作，植入时 HA 颗粒无弥散，在有新骨、结缔组织长入和与宿主组织结合时 不变形，且与宿主组织结合快，从而固位好。在颌面外科，HA 常用于牙龈萎缩 或无牙槽患者的修复，以增高、扩大牙槽。HA 单用时，因其颗粒间无粘着力， 操作因难，不易成形，术后在功能压力下常有变形，HA 颗粒溢出，创口破裂，
2、使托牙的固位和稳定性受到影响，用胶原作 HA 粘接剂后避免了上述不足，可达 满意效果。 环糊精环糊精 1978 年，日本成为第一个成功地利用生化方法生产环糊精的国家，之后美 国、法国、匈牙利也发展成为生产环糊精的主要国家。通过-葡糖苷酶或-淀 粉酶的酶降解淀粉反应，通常能产生一些小分子如葡萄糖、麦芽糖或麦芽三糖， 此外还有一些直链或支链的麦芽糖低聚物糊精。 糊精是一类不均匀的非晶型物 质，具有吸湿性，已广泛应于工业生产中。上述淀粉在水中降解产生糊精的过程 为水解反应。如果淀粉由环糊精转化酶处理，则淀粉通过酶分解反应生成-1， 4 环状低聚糖化合物环糊精。 1 环糊精分子结构与物理性质环糊精分子
3、结构与物理性质93 环糊精又名环链淀粉，是 D-葡萄糖 68 个分子利用-1，4 链进行环状联 结而成的化合物。由 D-葡萄糖六分子所组成者称为-环糊精，由 D-葡萄糖七 分子所组成者称为-环糊精，由 D-葡萄糖八分子所组成者称为-环糊精。环糊 精分子呈环形圆筒状，外表面亲水而内腔疏水，这是由于分子的羟基均朝向外 面。与此相对应，在环糊精内部（圆筒内）就成为憎水性。这种憎水性内腔可与 烃或烯烃形成稳定的络合物。环糊精在形成包裹混合物时，自由旋转的羟基还会 缩小空腔的直径。 环糊精的溶解性与温度有很大的关系，如-环糊精在室温时的溶解度只有 1.85g/100ml，a、环糊精具有较高的溶解度，分别
4、为 14.5 和 23.2ml，这与其 相应的分子结构不同有关。环糊精水溶液的粘度与纯水的粘度基本一致。大多数 环糊精的介电常数与它们的水合程度有关，水合度增加，导电性增加。 环糊精的性质 性质 -CD -CD -CD 分子式 （C6H10O5）6 （C6H10O5）7 （C6H10O5）8 46 46空穴内径 6 78 910 空穴深度 6.7 7.0 7.0 溶解度，g/100ml 水14.5 1.85 23.2 结晶形状（水中） 针状 棱状 棱状 D25 150.5 162.5 177.4 2 环糊精化学性质环糊精化学性质 由于环糊精分子中没有可还原的端基， 它一般作为一种非还原性的碳水
5、化合 物参与化学反应。环糊精在碱溶液中的降解阻力很大，类似于赛璐珞。将或 -环糊精的晶体暴露在射线下，则分子在 1，4 葡糖键发生断裂。环糊精在酸溶 液中部分水解生成葡萄糖和系列开环的麦芽糖二酸盐。环糊精对淀粉酶稳定， 对淀粉酶只有少量的降解，不被酵母发酵。 环糊精还可通过如下途径生成环糊精衍生物： （1）取代二个或更多的环糊精端羟基或次羟基上的 H。 （2）取代一个或多个端羟基或次羟基。 （3）通过过氧化物的氧化破坏 1 个或多个 C2C3键。 3 环糊精的改性环糊精的改性94 特殊的分子结构赋予环糊精与多种疏水性客体化合物（分子直径 58A） 形成包络物的能力，并能改善客体物质的物理、化学
6、、生物学性质，且对生物体 无毒害作用。由于环糊精有这些性质和特点，它在医药工业等多方面都有重要用 途。 但是环糊精本身有许多局限性， 最主要的一点是不论在水中还是在有机溶剂 中， 它们的溶解度均较小， 特别是-CD， 它在水中的溶解度仅为 1.85g100ml， 这就限制了它们在医药方面的应用。为了克服母体环糊精的缺点，近年来对环糊 精进行大量的改性工作， 通过化学改性使它们的物理化学特性和包含能力大大改 善，提高了药物的生物利用度，拓宽了环糊精的应用范围。 3.1 改性环糊精的目的改性环糊精的目的 对天然环糊精进行改性的目的主要是使其具有更优良的性质， 提高其应用效 果。例如，环糊精分子中
7、C2和 C4羟基之间形成分子内氢键而导致其水溶性差， 使之在许多应用上受到限制。 而-环糊精甲基化后形成的二甲基-环糊精具有 高水溶性，在 100mL 水中溶解度达 55g，比天然-环糊精在水中溶解度提高近 30 倍。改性环糊精水溶液对某些药物的溶解性能增强，如药物黄体酮在-环糊 精水溶液中的溶解度为 13.2g/ml， 比在水中提高 3.l 倍； 而在二甲基-环糊精 水溶液中的溶解度为 2020g/ml，比在水中提高 150 倍。 3.2 环糊精改性的方法环糊精改性的方法 环糊精进行改性的方法有化学法和酶工程法两种，其中化学法是主要的，改 性之后的环糊精又称为环糊精衍生物。 化学改性是利用环
8、糊精分子洞外表面的醇 羟基进行醚化、酯化、氧化、交联等化学反应，能使环糊精的分子洞外表面有新 的功能团。环糊精分子结构是葡萄糖单位以-l，4 糖苷键连接的、互为椅式异 构体的环状化合物， -环糊精由 7 个葡萄糖单位组成， 每个葡萄糖单位上有 C2，47 47C3仲羟基和 C6伯羟基可进行化学反应。反应程度用平均每个葡萄糖单位中羟基 被取代的数量表示，称为取代度。酶工程法是制备支链环糊精（歧化环糊精）的 方法，支链环糊精是单糖或寡聚糖如葡萄糖和麦芽糖等通过转移酶的作用以 -l，6 糖苷键结合于环糊精上形成的。 3.3 改性环糊精的种类改性环糊精的种类95 改性环糊精按取代基的性质大体可分为水溶
9、性、疏水性和离子性三种： （1） 水溶性环糊精衍生物产品有支链糊精、甲基化环糊精、羟乙基环糊精、羟丙基环 糊精、低分子量环糊精聚合物（分子量 30006000）等； （2）疏水性环糊 精衍生物产品有乙基环糊精和乙酰基环糊精等； （3）离子性环糊精衍生物产品有 含阳离子产品及阴离子产品，阴离子产品如羧甲基环糊精、硫酸酯环糊精和磷酸 酯环糊精。 （1）羟烷基化环糊精的制备方法及特性）羟烷基化环糊精的制备方法及特性 羟烷基化环糊精的研究主要集中在羟乙基和羟丙基上， 其中羟丙基的研究更 为多一些。羟烷基研究中，最常见的合成方法是环氧化合物在碱性条件下与环糊 精反应，Josef 等96用此方法通过环糊精
10、于环氧乙烷和环氧丙烷反应制备了羟乙 基和 2-羟丙基-环糊精。Robert 等97用碳酸亚乙酯和碳酸丙烯酯在弱碱条件下制 备了羟乙基和羟丙基-环糊精，这一反应的特点是条件温和，通过控制反应时 间可以控制反应的取代度。 Aunya 等98用 3氯l丙醇和氯代环氧丙烷制备了 3羟丙基和 2，3二羟丙基环糊精。Irie99用 2 氯乙醇和环氧异丁烷制 备了羟乙基和 2-羟基-异丁基-环糊精。 羟丙基环糊精的特性是水溶性大（50%） ，产品呈非晶型粉末状，安全性好， 局部刺激小。环糊精的羟丙基化过程是非选择性的化学反应，反应结果可产生成 千种几何及光学异构体的无定形混合物。羟丙基功能团具有亲水性，所以
11、羟丙基 环糊精具有水溶性和亲水性的性质，亲水性是其最大的优点，易于与生物环境相 溶，还因表面活性较小，不易引起在动物体内的溶血。 羟丙基环糊精有 2-羟丙基-环糊精、3-羟丙基-环糊精和 2，3-羟丙基 环糊精 3 种产品，其中以 2羟丙基环糊精研究的最为广泛100。 （2）羧甲基糊精的制备方法及特性）羧甲基糊精的制备方法及特性 羧甲基糊精的合成途径是将一定量的糊精置干反应瓶中， 加入一定量的醇水 介质使之分散。在常温下分批加碱进行碱化后，边搅拌边加入氯乙酸的醇溶液， 于 40下反应 2h，产品经中和、洗涤、脱水、干燥后得到淡黄色疏松的无定形 粉末。取代度一般 0.060.12，最高达 0.2
12、5，冷水可溶，水溶液呈胶状101。 由于糊精粘滞性大，自流动性很差，工业生产中难以管道输送，故可操作性 较差。羧甲基糊精，其结构疏松，自流动性明显改善，静止角随取代度增高而变 小。经扫描电镜观察发现，变性糊精与原料糊精及中间体碱化糊精，形态结构有 明显变化，这种差异是由于糊精经化学反应产生的。 （3）甲基化环糊精的制备方法及特性）甲基化环糊精的制备方法及特性 甲基化反应通常是在 NaOH 碱性条件下环糊精与卤代甲烷反应，环糊精分 子的葡萄糖残基中的 2，6 位羟基首先被甲基化。因 2，3 位羟基形成的分子内氢 键被破坏，2，6 二甲基-环糊精的水溶性得到显著增加。 甲基化环糊精不仅增加了其水中
13、的溶解度，还具有低吸湿性、高表面活性和 大的包接特性，包接物在水中的溶解度也显著增加，甲基化环糊精具有立体选择 性， 即同一客体分子进入甲基化环糊精分子洞的基团及几何位置不同于进入母体 环糊精分子洞，这是由干甲基化结果使环糊精扭曲结构更厉害，形成空间位阻所48 48致。 （4）乙基化环糊精）乙基化环糊精 当乙基被引入到-环糊精的羟基位置时，它的物理化学特性随取代程度明 显地发生改变。乙基环糊精产品难溶干水，具有表面活性，能包接亲水性分子， 可利用此特性使亲水性药物的水溶性降低。 乙酰基环糊精具有难溶干水的特性，硫酸酯环糊精具有肝素活性及 HIV 的 作用。目前对大部分环糊精衍生物特性的了解还不
14、够全面，科研工作还在进行之 中。 4 环糊精在药物方面的应用环糊精在药物方面的应用102 4.1 环糊精（环糊精（CD）药物包合物）药物包合物 环糊精分子外表面是亲水性的，分子内有疏水性的空腔，这种特殊的分子构 型导致一定尺寸的药物分子进入环糊精空腔而被包合，形成 CD-药物包合物。在 包合物形成过程中，既没有发生共价键的断裂，也未生成新的共价键。形成的包 合物不稳定，易发生解离，释放出被包合的药物分子。也就是说溶液中自由的药 物分子与被包合的药物分子间存在一个动态平衡，平衡常数 Kc 或解离常数 Kd 是衡量包合物稳定性的重要参数。包合物的热力学参数如标准自由能变（G） 、 标准焓变（H）和
15、熵变（S）通过包合物稳定性常数的温度依赖性关系得到。 包合物的形成总是引起体系的焓大量减少（H 绝对值较大且为负） ；体系的熵 有增大的也有减少的即（即S 或正或负值）103。疏水性相互作用常使体系的 熵大量增加，体系焓稍有增加，故经典疏水性相互作用是熵驱动的，而包合物的 形成如上所述是一种焓驱动过程。 说明经典疏水性相互作用并未参与包合物的形 成。形成包合物主要驱动力来自于 CD 分子空腔中的富焓水分子的释放。疏水性 空腔中的水分子难以充分生成氢键， 也就是说水分子形成氢键的潜能未能充分释 放，故有相当大的焓值。富焓水被极性比水小的客体分子替代而释放出来便导致 体系焓大大降低104。此外，C
16、D 分子中环张力的减小、非经典疏水性相互作用、 氢键以及溶剂表面张力的变化等都可对包合物的形成作出贡献。 CD-药物分子包合物制备方法如下：把过量的药物加入到 CD 水溶液中，在 一定温度下搅拌 1 周，过滤，离心得到澄明的 CD药物包合物水溶液。通过蒸 发除去水，就可得到包合物。通过超声波制备过饱和溶液，然后在一定温度下沉 淀，可缩短包合物制备时间。一般情况下， CD 对药物分子的包合效率并不高， 即使用大量 CD 也只能包合少量药物， 而且溶液中加入的各种添加剂如渗透压调 节剂、 pH调节剂、 表面活性剂、 防腐剂和有机溶剂等也会降低CD的包合效率105。 4.2 提高药物溶解度提高药物溶解度 环糊精对难溶性药物在水溶液中的增溶作用与所用的环糊精及被增溶的药 物分子的结构和性质有关。 要预测某一 CD 分子对一种
