肝功能相关指标在中药肝毒性损伤中作用与毒性相关程度分析

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2、宏雁,等.复方甘遂制剂宫内给药终止动物中期妊娠及毒性实验.白求恩医科大学学报,1994; 20(5)46146315 贺捷.中药甘遂引产537例小结.青海医药, 1982;(4)2616 胡利民,姜民,凌霜.合成冰片对小鼠一般生殖毒性研究.天津中医药,2005; 22(5)37137417 杨秉炎,王世 ,庄留琪,等.天花粉引起胎盘功能与形态的变化.生 殖与避孕,1980; (1)161918 张文学,杨林松,裴云飞.牛膝水煎液的抗着床作用及其对子宫肥大细胞的影响.河南师范大学学报 自然科学版, 2003; 31(4)808219 毛晓健,毛小平,萧庆慈,等.水蛭虫对小鼠妊娠的影响.云南中医中

3、药杂志,1998; 19(5)343620 林玉贞,林坤成.姜半夏对小鼠早妊毒副反应及胚胎发育影响的实 验研究.福建中医学院学报, 2002; 12 (1)424321 张淑真,崔秀君.中草药抗生育研究进展.吉林中医药, 1995;(1)414222 盖燕.扶桑花醚不溶物HR22对体外培养的人绒毛膜组织及小鼠离 体子宫活动力影响.云南大学学报(自然科学版) ,1998; 20 (3)175217823 夏林纳,李超荆.半夏蛋白对小鼠的抗生育作用及抗早孕的机理探 讨.上海第一医学院学报, 1985; 12(3)19324 杨守业,皮晓霞,何民,等.妊娠禁忌中药的研究思路和方法.中医药信息,199

4、1;(2)3638肝功能相关指标在中药肝毒性损伤中作用与毒性相关程度分析3孙 蓉1,杨 倩2,黄 伟2,吕丽莉1(1山东省中医药研究院,济南 250014;2山东中医药大学,济南 250355)摘 要 目的:对肝功能相关指标在中药致肝毒性损伤中的作用及其与毒性相关程度进行综述与分析。方法:对近十年来国内用肝功能相关指标评价中药致肝毒性损伤的临床和实验文献进行研究与分析。结果:血浆清蛋白(ALB)、 谷丙转氨酶(ALT)、 间 接胆红素( I B I L)、 碱性磷酸酶(ALP)、 血清胆汁酸(TBA)、 羟脯氨酸(Hyp)是中药致肝毒性损伤的灵敏指标,且都与剂量依赖相关;其中间接胆红素(I B

5、 I L)、 谷丙转氨酶(ALT)呈现一定的毒性与时间依赖相关性。结论:肝功能相关指标评价是中药致肝毒性损伤的 一级筛选指标,尤其是谷丙转氨酶(ALT)、 间接胆红素( I B I L)更是反映“量 2 毒“与“时 2 毒“关系的重要指标,且与临床肝毒性损伤表现相吻合,应为中药肝毒性评价体系的重要组成部分,这对进一步明确中药致肝毒性损伤的途径、 靶点和临床早期诊断与救治具有 重要意义。关键词 肝功能相关指标;中药致肝毒性损伤;毒性相关程度分析肝脏具有生物转化糖、 脂类、 蛋白质、 维生素、 激素的功能和 生成、 分泌胆汁及摄取 、 转化 、 排泄胆红素的作用 。中药致肝毒性损伤分为直接肝毒性损

6、伤和间接肝毒性损伤(变态反应性肝 毒性损伤)。目前较明确的中药致肝毒性损伤机制有:脂质代谢异常、 肝细胞损伤 、 肝脏胆汁生成和排泄异常、 肝脏纤维化、 肝 细胞膜稳定性和钙内流变化 。据报道,药物性肝损伤占药物不 良反应的10%15%1 ,中药致肝毒性损伤可占全部药物性肝损伤的30%。迄今为止发现致肝毒性损伤的中药主要有:(1)含生物碱类中药:如千里光 、 款冬花、 菊三七、 山豆根、 北豆根等。 (2)含黄樟醚类中药:如细辛、 肉豆蔻、 土荆芥、 大茴香、 小茴香等。(3)含皂苷类中药:如黄药子、 柴胡等 。(4)含蛋白毒素类中药:如巴豆、 苍耳子、 蓖麻子、 相思子等。(5)含鞣质类中药

7、: 如五 子、 四季青 、 诃子、 石榴皮等。中药致肝毒性损伤已成为令人关注和亟待解决的热点问题。目前在中药肝毒性损伤的临床及实验研究中涉及到的肝功能相关指标有:葡萄糖(Glucose, Glu)等糖代谢调节指标;甘油三酯(Triglyceride, TG)、 胆固醇(Cholesterol, CHO)等脂代谢调 节指 标;血 浆总 蛋白(Total protein, TP)、 清 蛋白(Albumin,ALB)、 球蛋白(Globulin, G)等蛋白代谢调节指标;总胆红素( Total bilirubin, TB I L )、 直接胆红素(Direct bilirubin, DB I L

8、)、 间接胆红素(Indirect bilirubin, I BI L)、 胆汁酸(Total bile acid, TBA) 等肝胆摄取排泄指标;谷丙转氨酶(Glutamic pyruvic transa mi2nase,ALT)、 谷草转氨酶(A spartate transaminase, AST)、 碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)等肝细胞膜完整性指标;羟脯氨酸(Hydroxide p rotine, Hyp)等肝细胞慢性损伤指标。本文旨 在对中药致肝毒性损伤时上述肝功能相关指标的作用及其与 毒性相关程度进行综述与分析 。1 肝功能相关指标与毒性相关程度分

9、析1. 1 糖代谢调节指标 肝糖原(Gn)的合成与分解受胰岛素和 胰高血糖素调节,肝毒性损伤时Gn合成与分解功能降低,尤其28中药药理与临床2008; 24 (6)3基金项目国家自然基金项目(3 66):0 72 49以合成功能降低为显著, Gn水平下降;但是血糖(B s)水平高低 的影响因素较多,其变化与肝毒性损伤程度的相关性不大,临 床病例观察和实验室研究中一般不作为灵敏指标。我们在进行柴胡总皂苷对大鼠体内肝毒性损伤的研究中发现Gn水平下 降,但随剂量增加和时间延长的变化不明显。1. 2 脂代谢调节指标 甘油三酯(TG)在肝脏氧化代谢,中药 致肝毒性损伤时TG氧化受抑致使血中TG升高,导致

10、肝内TG沉积。但血中TG升高所受影响因素很多,与肝毒性损伤程度 相关性不是很大,临床和实验研究中一般不将其列为灵敏指标检测。我们在进行柴胡总皂苷对大鼠体内肝毒性损伤的研究 中发现肝内TG水平升高,且随剂量增加而呈现一定的剂量依 赖关系,但随时间延长的变化不明显。肝脏合成的胆固醇(CHO)占合成胆固醇总量的70%80% ,尽管有肝毒性损伤时肝脏合成功能下降致血清CHO降低,但现有临床病例报告和实验研究中尚未见该指标检测的报 道,我们在进行柴胡总皂苷对大鼠体内肝毒性损伤的研究中发现血清CHO没有降低,反而升高。1. 3 蛋白代谢调节指标 肝脏是合成蛋白质的重要场所,除 合成自身固有蛋白外,还合成与

11、分泌90%以上的血浆蛋白质;肝毒性损伤时,肝细胞合成功能受损,蛋白质合成分泌量减少, 血浆总蛋白(TP)、 清蛋白(ALB)含量降低;血浆清蛋白(A)与球蛋白(G)的比值(A /G)在肝毒性损伤时因血浆清蛋白合成减 少、 浓度降低,可致A /G比值下降,甚至倒置 。这种比值的变化可作为肝毒性损伤评价的指标之一。临床对295例慢性肝损伤 患者实验诊断结果分析发现ALB与肝脏病理分级密切相关,ALB水平随炎症活动度(G1G4)及纤维化分期(S1S4)而依 次降低。1. 4 肝胆摄取排泄指标 肝胆摄取排泄指标主要包括总胆红 素(TB I L)和总胆汁酸(TBA)。总胆红素(TBI L)分为直接胆红

12、素(DB I L )和间接胆红素( I B I L )。在生理条件下,血清TB I L含量不超过17mol/L;当肝毒性损伤时胆红素代谢降低,引起血 中TB I L浓度升高,尤以I B I L升高为主,升高幅度具有一定剂量依赖性,并与肝损伤程度相关,但与DB I L相关性不大,故临床 病例观察和实验室研究中一般把T B I L、I B I L作为灵敏指标进行检测。张燕等2 在观察款冬花对小鼠肝脏毒性作用时发现血清TB I L数值升高,肝细胞出现轻度水肿。李晶晶等3 发现长期大剂量使用细辛血清TB I L水平升高,病理检查可见明显的肝细胞损伤,且损伤程度与剂量呈正相关。杨洪军等 4发现3.08g

13、/kg的栀子水提物、1. 62g/kg的栀子醇提物和0. 128g/kg的栀子苷均可导致TB I L含量增加,光镜下可见明显的肝细胞肿 胀、 坏死,大量炎症细胞浸润等形态改变。我们在进行柴胡总皂苷对大鼠体内肝毒性损伤的研究中发现TB I L水平明显升高,且 于肝细胞损伤程度呈现一定吻合性。赵胜乾报道 5的临床一例肝损伤患者的血中TBI L浓度高达90. 2mo l/L。许英6 对30例中药药物性肝病的临床资料进行回顾性分析,大黄中小剂量 有利胆退黄泻下的作用,但疗程过长、 剂量过大则可引起胆红素代谢障碍。总胆汁酸(TBA)在肝细胞内由胆固醇生物转化而来,经胆道系统排入肠内。肝毒性损伤致肝细胞受

14、损或胆汁淤滞,使得TBA排泄受抑,周围血中T BA含量增高。TBA是唯一可同时反映肝脏分泌状态、 合成摄取、 肝细胞损伤三个方面的血清学指 标。陈浩等研究认为血清TB是一项灵敏的肝功能检测指标,在肝细胞有较轻微损伤时, TBA的升高比其它常规肝功 能指标更为敏感。但是目前实验室研究中尚未见该指标检测的 报道。1. 5 肝细胞膜完整性指标 谷丙转氨酶(ALT)是一种主要存 在于肝细胞内的氨基转移酶,谷草转氨酶(AST)主要存在于心、肝、 肾和骨骼肌中。中药致肝毒性损伤时,肝细胞膜通透性增 加, ALT、AST逸出细胞进入血浆使酶活性增高 。日本汉方制剂 小柴胡汤的应用调查中发现服用小柴胡汤中毒患

15、者血清ALT活力明显升高 9。临床病例观察发现急性肝损伤时ALT常明 显升高,可达10100倍正常值上限,而慢性肝损伤时只是轻度升高 6,说明ALT与毒性损伤程度密切相关。齐双岩等 10 研究发现大鼠灌胃川楝子后,血清ALT活力在2 h时达到高峰,持续时间约为24h,且与剂量相关。刘红杰等11研究大鼠灌胃薄荷油后血清ALT活力在48h达到高峰。随着薄荷油剂量增加,ALT升高幅度也增大。杨洪军等12 发现3. 08g/kg的栀子水提物、1. 62g /kg的栀子醇提物和0. 128g/kg的栀子苷均可导致ALT、AST活性增高,光镜下可见明显的肝细胞肿胀、 坏死以及大量炎症细胞浸润等形态改变。刘

16、树民等12 发现给小鼠灌胃苍耳子提取物高剂量组A ST明显高于对照组。上述临床报道和实验研究都表明ALT、AST活力的增加与肝毒性损伤程度呈 正相关。ALT活力的增加与给药剂量呈正相关,且具有一定的 时间依赖性;但由于AST分布范围比较广,其活性变化与肝毒性损伤相关性较差,因此不宜单独用于中药肝毒性损伤的评价。碱性磷酸酶(ALP)是一组催化磷酸单酯水解的酶类,经胆 汁排泄。中药致肝毒性损伤导致胆汁排泄不畅时血清ALP升高。齐双岩13 等发现大鼠灌胃川楝子60g生药/kg、120g生药/kg, 45天后大鼠ALP值升高,与正常组比较有显著性差异。刘树民等 14 在黄药子肝毒作用影响因素的实验研究中发现,随剂 量增大,其ALP水平增加,于药后7d达到最高,随着给药时间延长反有降低趋势。在1. 5g生药/kg以内是可逆行损伤,大于 此剂量则有不可逆倾向,提示中药致