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1、第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析安徽医科大学 陈纭QQ：29583133电话：13856020743安徽医科大学陈纭老师羧酸芳酸安徽医科大学陈纭老师胺芳胺芳伯氨基安徽医科大学陈纭老师常见的芳酸类非甾体抗炎药物水杨酸类 安徽医科大学陈纭老师安徽医科大学陈纭老师安徽医科大学陈纭老师贝诺酯安徽医科大学陈纭老师邻氨基苯甲酸类 甲芬那酸(mefenamic acid)安徽医科大学陈纭老师双氯芬酸钠邻氨基苯乙酸类 安徽医科大学陈纭老师布洛芬芳基丙酸类 安徽医科大学陈纭老师酮洛芬安徽医科大学陈纭老师萘普生安徽医科大学陈纭老师吲哚乙酸类 吲哚美辛安徽医科大学陈纭老师苯并噻嗪甲酸类 吡罗昔康安徽医科大学陈纭老
2、师美洛昔康安徽医科大学陈纭老师其他非甾体抗炎药物 对乙酰氨基酚安徽医科大学陈纭老师第一节 结构与性质 一、结构分析包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐 共同点：苯环、羧基 不同点：不同的取代基（如酚羟基、芳伯氨基、杂环等） 安徽医科大学陈纭老师二、性质 （一）物理性质 （1）固体 具有一定的熔点 （2）溶解性 游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。 安徽医科大学陈纭老师（二）化学性质 1. 芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在36之间，属中等强度的酸或弱酸； X、NO2、OH等吸电子取代基存在使酸性增强安徽医科大学陈纭老师CH3、NH2等斥电子取代基存在
3、使酸性减弱 邻位取代间位、对位取代，尤其是邻位取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强 安徽医科大学陈纭老师2. 酯键、酰胺键可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。 3. UV 安徽医科大学陈纭老师4. IR 5. 取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具芳伯氨基的药物可用重氮化偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。 6. 色谱法制剂分析 安徽医科大学陈纭老师第二节 鉴别试验 一、FeCl3反应 具酚
4、羟基或水解后能产生酚羟基的药物 安徽医科大学陈纭老师直接：水杨酸、双水杨酯、对乙酰氨基酚 水杨酸 ChP（2010）鉴别 （1）取本品的水溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。安徽医科大学陈纭老师间接：阿司匹林、贝诺酯 阿司匹林 ChP（2010）鉴别 （1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。安徽医科大学陈纭老师二 缩合反应安徽医科大学陈纭老师安徽医科大学陈纭老师三、芳伯氨基反应重氮化偶合反应 具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物 ，如对乙酰氨基酚安徽医科大学陈纭老师四、氧化反应 安徽医科大学陈纭老师五、水解反应乙醇和硫酸 （ 香味） 安徽医科大学陈纭老师1
5、. 测定max ；min。例如：布洛芬用0.4%NaOH溶液制备0.25mg/ml；max ； 265nm, 273nm; min。245nm, 271nm。2. 测定max例如：双氯芬酸钠，20g/ml max =276nm; 3. 在max 处测定一定浓度供试液的吸收度A 。例如： 20g/ml甲酚钠酸甲醇液在max =279nm， A=0.690.74； 在max =350nm，A=0.560.60。紫外吸收光谱法安徽医科大学陈纭老师4. 在规定的波长测定吸收度比值（即双波长吸收度比值法） 例如：对氨基水杨酸钠10g/ml; A265/A299 = 1.561.56 再例如：二氟尼柳20
6、g/ml（盐酸乙醇液）; A251/A315 = 4.24.6 安徽医科大学陈纭老师红外吸收光谱法水杨酸的红外吸收图谱33002500cm-1O-H1660cm-1C=O1610,1570 1480,1440苯环C=C775cm-1Ar-H安徽医科大学陈纭老师返 回37002900c m-1N-H、 O-H1640cm-1N-H1580cm-1 1500cm-1C=C1300cm-1C-N1188cm-1C-O对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱安徽医科大学陈纭老师八、色谱法 安徽医科大学陈纭老师一、阿司匹林 （一）溶液的澄清度限制无羧基的杂质检查原理阿司匹林可溶于碳酸钠无羧基杂质不溶于碳酸钠第三节
7、特殊杂质检查 安徽医科大学陈纭老师（二）、阿司匹林中水杨酸的检查 1. 杂质来源 原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生） 安徽医科大学陈纭老师2. 检查方法 ChP(2005): 对照法反应原理 三氯化铁反应限量原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林肠溶片：1.5%；阿司匹林栓：1.0%（HPLC法） 安徽医科大学陈纭老师ChP(2010): HPLC法色谱柱：ODS流动相：乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70)供试品溶液：10mg/L的1%冰醋酸甲醇溶液检测波长：303nm 外标法以峰面积计，游离水杨酸0.1%安徽医科大学陈纭老师有关物质：乙酰水
8、杨酸酐（ASAN）、乙酰水杨酰水杨酸（ASSA）、水杨酰水杨酸（SSA） ChP：HPLC法，ODS柱，流动相A: 同游离水杨酸检查；流动相B：乙腈，梯度洗脱检测波长：276nm，供试液稀释液（0.5%）为对照，杂质峰（除水杨酸外）面积和对照液主峰面积。 安徽医科大学陈纭老师二、双水杨酯中有关物质的检查水杨酸：杂质对照品法 ChP(2010)有关物质： BP（2005）TLC，高低浓度对比法安徽医科大学陈纭老师甲芬那酸是以邻-氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺在Cu的催化下缩合而成，因此成品药物中要检查铜盐及有关物质。分光光度法：利用Cu 2+与Na-DDC呈色后测定A1. 铜盐检查法 原子吸收分光
9、光度法：BP（2000）2. 有关物质的检查 主要检查的是酰胺、二甲基苯胺和邻氯苯甲酸各国药典均采用HPLC法中的自身高低浓度对照法 。三、甲芬那酸中特殊杂质的检查安徽医科大学陈纭老师第四节 含量测定一、中和法1. 直接滴定法 pKa36安徽医科大学陈纭老师阿司匹林 ChP（2010）取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。安徽医科大学陈纭老师安徽医科大学陈纭老师（1）测定方法及计算Ka=3.2710-4 反应摩尔比为
10、11 （2）讨论 中性乙醇 溶解阿司匹林且防止酯键水解。“中性”是对中和法所用的指示剂而言安徽医科大学陈纭老师 优点：简便、快速缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）酸性杂质干扰（如水杨酸） 适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定安徽医科大学陈纭老师2. 剩余滴定法美洛昔康含量测定ChP（2010）：供试品加25ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/l）25ml，采用溴麝香草酚蓝指示液，盐酸滴定液（0.1mol/l）回滴。 安徽医科大学陈纭老师3. 水解后剩余滴定法 酯的一般含量测定方法阿司匹林安徽医科大学陈纭老师USP（32）方法：取本品约1.5g，精密称定,加
11、入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（ 0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。 安徽医科大学陈纭老师2NaOH（过量）H2SO4Na2SO42H2O剩余滴定：水解：安徽医科大学陈纭老师反应摩尔比为12优点：消除了酯键水解的干扰缺点：酸性杂质干扰安徽医科大学陈纭老师4. 两步滴定法 阿司匹林片、阿司匹林肠溶片（ChP2005采用，2010改用HPLC法）如阿司匹林片的测定：安徽医科大学陈纭老师取本品10片，精密称定，
12、研细，精密称取适量 （约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振 摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢 氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色， 再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1， 置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至 室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将 滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠 滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。 安徽医科大学陈纭老师第一步 中和安徽医科大学陈纭老师第二步 水解后剩余滴定 水解： 安徽医科大学陈纭老师2NaOH（过量）H2SO4Na2S
13、O42H2O反应摩尔比为11本法消除了酸性杂质的干扰，降低了酯键水解的干扰 剩余滴定：安徽医科大学陈纭老师片剂含量测定结果的计算 安徽医科大学陈纭老师5. 非水碱量法 如吡罗昔康冰醋酸作溶剂高氯酸的冰醋酸溶液作滴定剂结晶紫作指示剂指示终点或电位法指示终点 安徽医科大学陈纭老师二、紫外分光光度法1. 直接紫外分光光度法二氟尼柳、美洛昔康、尼美舒利、对 乙酰氨基酚制剂. ChP（2010）安徽医科大学陈纭老师精密量取本品适量（约相当于二氟尼柳0.1g），置100ml量瓶中，用0.1mol/l盐酸乙醇溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5m1，置100ml量瓶中，稀释至刻度，摇匀。在1cm吸收
14、池中，以溶剂为空白，于315nm的波长处测定吸收度，按对照法计算含量。安徽医科大学陈纭老师安徽医科大学陈纭老师2. 柱分配色谱紫外分光光度法 USP（32）阿司匹林胶囊 可同时定量测定阿司匹林和水杨酸 （1）水杨酸的限量测定 固定相：FeCl3 SA保留，冰醋酸洗脱 ，306nm测水杨酸的量 （2）含量测定 固定相：NaHCO3 AAS、SA保留 冰醋酸洗脱，280nm测AAS量安徽医科大学陈纭老师供试品液：CHCl3液洗脱液1：CHCl3洗脱液2：HAC-乙醚硅藻土，FeCl3-尿素玻璃棉硅藻土，NaHCO3 供试品液：CHCl3-HCl液 洗脱液1：HAC-CHCl3(1:10) 10ml
15、洗脱液2：HAC- CHCl3(1:100) 85ml1-杂质先洗脱2-SA后洗脱 max=306nmAuAs1-杂质先洗脱2-ASA后洗脱max=280nmASA(mg)=C(Au/As)安徽医科大学陈纭老师三、HPLC阿司匹林栓剂 ChP（2010）离子抑制RP色谱法 外标法定量流动相：乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（ 20:5:5:70)检测波长：276nm安徽医科大学陈纭老师安徽医科大学陈纭老师安徽医科大学陈纭老师例1鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是A. 碘化钾 B. 碘化汞钾C. 三氯化铁 D. 硫酸亚铁E. 亚铁氰化钾 安徽医科大学陈纭老师例2. 乙酰水杨酸片剂可采用的测定方法为A. 非水滴定法B. 水解后剩余滴定法C. 两步滴定法D. 柱色谱法E. 双相滴定法 安徽医科大学陈纭老师例3测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是A. 重量法B. 酸碱滴定法C. 高效液相色谱法 D. 络合滴定法E. 高锰酸钾法 安徽医科大学陈纭老师例4. 两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L）相当于阿司匹林（分子量=180.16）的量是A. 18.02mg B. 180.2mgC. 90.08mg D. 45.04mgE. 450.0mg 安徽医科大学陈纭老师反应摩
