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1、2 呷工3 【：l t目录1 1 1 11 11I WI I III II II IIJI 17 7 9 6 3 2中文摘要00OOODOO0 1英文摘要OO6 ooooOOaOO 3研究论文左氧氟沙星在C O P D 患者对多索茶碱血药浓度影响的研究前言- 一“一“”“一“一6刚舌”“”“”“”“”“”一”一“一“”“一“”。O材料与方法”OOOOOO O I OOO OOOO OOOOOO OODOOO 7结果“”“一一”一”一“”一9附图Ugoooo a m oooo o0o 1 1附表1 3讨论“”“”一”一一1 9结论OOOOOOOOO ”一一”一”“2 2参考文献2 3综述多索茶碱
2、作用的研究进展2 5致谢- “”一”“”“”一“”一”4 2个人简历4 3中文摘要左氧氟沙星在C O P D 患者对多索茶碱血药浓度影响的研究摘要目的：茶碱用于抗支气管痉挛已有5 0 多年的历史，为世界范围内应用最广泛的抗支气管痉挛药物之一。多索茶碱( D o x o p h y l l i n eD o x ) 为茶碱的N - 7 位连接1 、3 二氧环戊基2 甲基的衍生物。其与传统药物茶碱和氨茶碱相比，起效快，作用时间较长，且具有镇咳作用，但无腺苷拮抗作用，因而无茶碱的中枢和胃肠道不良反应，亦无药物依赖性。多索茶碱有效药物浓度在1 0u g m l 以内，2 0u g m l 以上易发生中
3、毒反应，该药通过肝脏药物代谢酶系统中的细胞色素P 4 5 0 酶类代谢，所以凡影响肝代谢酶P 4 5 0 的药物均会影响多索茶碱的代谢，导致血药浓度增加或减少。喹诺酮类药物主要作用机制在于抑制细菌D N A 旋转酶，干扰细菌D N A 的合成而引起细菌死亡。研究认为，作为旋转酶抑制剂，可能通过抑制细胞色素氧化酶P 4 5 0 的某一亚类而抑制茶碱的代谢。茶碱类药物与喹诺酮类药物为呼吸系统疾病治疗中的常用药物，尤其是慢性阻塞性肺疾病患者，而关于两种药物联合应用于A E C O P D 患者时，对茶碱类药物的影响程度如何目前报道较少，本文拟通过对左氧氟沙星对多索茶碱的稳态血药浓度的影响，研究两种药
4、物在A E C O P D 患者临床应用的安全性。方法：随机选取A E C O P D 患者共1 2 0 例( 所有患者诊断均符合中华医学呼吸病学分会2 0 0 7 年指定的诊断标准，且肝肾功能正常) ，其中男性7 5 例，女性4 5 例，年龄6 0 1 4 岁。患者入院后均给予1 3 内酰胺类抗生素，如美洛西林、头孢美唑、头孢西丁、哌拉西林、阿洛西林、氨苄西林、亚胺培南、氟康唑等针对已知和可疑病原学的治疗，并且对症的化痰、雾化吸入等治疗。( 1 ) 试验采用平行对照试验设计，分设D o x 单用组及其与L V F X 合用组各6 0 例。单用组：静脉滴注D o x 2 0 0 m g ( 溶
5、于1 0 0 m l 生理盐水) ，Q 1 2 h ；合用组：同时静脉滴注D o x 2 0 0 m g ( 溶于1 0 0 m l 生理盐水) ，Q 1 2 h ，和L 、硬X 2 0 0 m g ，Q 1 2 h ；两组均分别于用药第4 天、第7 天、第1 0 天、第1 4 天取肘静脉血3 m l ，分离出纯血清，于4 0 低温保存待测。( 2 ) 以高效液相色谱法( H P L C ) 检测血清中D o x 浓度，流动相：甲醇与水( 体积比3 0 ：7 0 ) ，流速：1 0 m L m i n ，柱温：3 0 ，检测波长：2 7 2 n m 。( 3 ) 所有采中文摘要集血样经二氯甲烷
6、与异丙醇混合萃取液提取，氮气流吹干，流动相溶解进样。本法测得血清中D o x 可达基线分离，在合用L V F X 后，D o x 的色谱峰无其它组分干扰。用峰面积与浓度进行回归，标准曲线示D o x 在0 0 58 0 u g m l 范围内有良好的线性关系( 产O 9 9 9 8 ) 。稳定性好，血清中D o x。平均回收率为9 9 7 。精密度高，日内标准差 3 计算，D o x 的最低检出浓度为0 0 1 u g m L 。2 1 4 方法回收率分别配制O 2 5 ，1 0 ，4 0 u g m L 的D o x 血清样品，按标准曲线方法处理后进样，将样品与内标物峰高的比值代入回归方程，
7、计算回收率，共测定5 次，取平均值。2 1 5 精密度考察研究论文分别配制O 2 5 、1 0 、4 0 u g m L 的D o x 血清样品，按标准曲线方法处理后进样。日内差：于一日内测定5 次，记录浓度值，计算标准差。日问差：连续5 日，每日测定一次，记录浓度值，计算标准差。2 2 D O X 单用及其与L V F X 合用在A E C O P D 患者药物浓度稳定性研究2 2 1 试验分组A E C O P D 患者1 2 0 例，随机分为两组，两组患者在性别、年龄上无差异。试验组：在基础治疗上，联合应用多索茶碱和左氧氟沙星7 1 4 天；对照组：在基础治疗上，单用多索茶碱。2 2 2
8、 给药方案及样品采集单用组：静脉滴注D O X 2 0 0 m g ( 溶于1 0 0 m l 生理盐水) ，Q 1 2 h ，分别于用药4 天、7 天、1 0 天、1 4 天后取肘静脉血3 m l ，分离出纯血清，于一4 0 低温保存待测。合用组：同时静脉滴注D O X 2 0 0 m g ( 溶于l O O m l 生理盐水) ，Q 1 2 h ，和L V F X 2 0 0 m g ，Q 1 2 h ；分别于用药第4 天、第7 天、第1 0 天、第1 4 天取肘静脉血3 m l ，分离出纯血清，于一4 0 低温保存待测。2 2 3 样品制备与测定吸取0 4 m l 血清样品于离心管中，加
9、入2 0 u g m L 的内标咖啡因液1 0 u L ，再加入萃取液( 二氯甲烷：异丙醇- - - - 9 5 ：5 ) 5 m L ，旋涡混合l m i n ，4 0 0 0 r m i n 离心1 0 m i n 。吸取下清液4 m L 于5 m L 离心管中，在5 0 水浴下氮气流吹干。残渣加入0 1 m L 流动相溶解，进样2 0 u L ，将样品与内标物峰面积的比值代入回归方程，计算血药浓度。2 2 4 数据处理试验数据采用S P S S V e r s i o n l6 0 统计软件处理，进行非参数检验，以Q = O 0 5 为水准，即P 0 0 5 ) ，- 般认为，哇诺酮类制
10、剂使茶碱类药物清除率下降 1 0 m g m L ，而这一血浆浓度己接近中毒浓度，限制了其使用【2 0 1 。尤其国外对该药物治疗喘息的疗效仍有争议，主要表现在对茶碱类药物的支气管舒张功能方面的认为茶碱类药物直接综述扩张支气管平滑机作用较弱，而且治疗有效浓度较窄，影响代谢因素较多，故一些发达国家已将其作为第三线平喘药物。随着对茶碱药理学研究的深入研究，人们发现它具有抗炎和免疫调节作用1 2 ，即使在低于上述治疗浓度情况下，对哮喘也有较好的疗效。现认为哮喘是一种由多种细胞，特别是肥大细胞，嗜酸粒细胞和T 淋巴细胞参与的慢性气道炎症，故这种抗炎和免疫调节作用在哮喘治疗中可能比支气管扩张作用更有意义
11、。茶碱类药物的抗炎活性主要通过抑制上述炎症细胞活性，抑制I N F p ，n 盯a 等细胞因子和炎症介质的释放以及抑制过敏原迟发反应和降低气道反应性来实现的。在免疫调节方面，茶碱不仅有增加外周血活化T 淋巴细胞比例的作用，而且能抑制T 淋巴细胞由外周循环向气道转移，从而起到免疫调节作用。此外，还发现茶碱有增强隔肌力量，与激动剂协同作用等特征。这些都为茶碱在哮喘及C O P D 的治疗提供新认识。多索茶碱是一种新型的用于支气管阻塞性肺病的黄嘌吟类药物，具有同茶碱相似的药理作用，但同茶碱相比又有抗支气管痉孪作用强，抗炎效果显著，镇咳作用好，起效快，药效持续时间长的特点，且不出现茶碱样副作用。在治疗
12、支气管痉孪方面将可能成为茶碱的替代品【2 2 】。有关多索茶碱的药效及药动学研究，在临床上是广泛需求的。四、影响茶碱代谢的因素及机理1 生理因素1 1 性别男性对茶碱的吸收与消除速度均较女性快，而且按目前临床上氨茶碱的常规用法，茶碱平均血浓度女性高于男性，因此，女性患者用茶碱时剂量应较男性小。1 2 年龄新生儿肝药酶活性远远低于成人。肝中进行氧化反应的酶也不充分，可使茶碱代谢减慢，故新生儿用氨茶碱时应控制剂量；儿童对茶碱的敏感性较成人高，需慎用；老年人( 5 0 岁) 【2 3 】茶碱清除率低，应适应减少用量，静脉注射应缓慢，定期作血药浓度监测。2 病理因素哮喘病患者在病毒感染期间用茶碱治疗后
13、，患者出现呕吐、头痛、惊综述厥等现象，可能是茶碱的毒性反应，而不是病毒造成的，这一点必须明确，因为病毒是干扰素诱导剂，而干扰素诱导剂可纯化肝细胞色素P 4 5 0 的活性。这很可能是流感病毒改变茶碱药动学的机理 2 4 】。充血性心力衰竭、急慢性通气功能障碍、肺源性心脏病、肝硬变疾病患者的茶碱清除率会发生很大变化。肝硬变患者血浆白蛋白低于2 9 m g d l ，或胆红质高于1 5 m g d l ，茶碱清除率明显下降，半衰期可长达2 0 一- 3 0 h 。随着心衰消失，茶碱清除明显增加，急性肺水肿患者半衰期延长至1 9 h 1 2 5 1 。3 食物和饮料因素【2 6 】主要有三种食物和饮
14、料可改变茶碱的代谢，它们是：烧牛肉、含甲基黄嘌呤的饮料、( 茶、咖啡、巧克力和可乐饮料) 以及高蛋白低碳水化合物饮食。以上食物和饮料都能使茶碱的半衰期缩短。因此，哮喘患者饮食，不宜过大改变蛋白或糖的比例，以免引起茶碱的变化。高脂食物能延续茶碱的吸收，但不影响其吸收量和体内代谢的过程。所以，哮喘患者晚饭可用一些高脂肪食物，以延续茶碱的吸收，避免哮喘夜间的发作。4 药物因素茶碱是依靠肝药酶系统中的细胞色素P 4 5 0 酶类而代谢的药物。细胞色素P 4 5 0 ( C Y P 4 5 0 ) 属血红蛋白类酶，是微粒体混合功能氧化酶系中最重要的一族氧化酶，分布在多种器官、组织，它参与的生化反应有固醇
15、类生物合成、脂肪酸和类固醇激素等内源性底物的氧化代谢、大部分药物和外源物的生物氧化等；它使进入机体的外源物经代谢后向两个方向发展，代谢解毒和代谢活化，代谢活化后的产物有较强的毒性，甚至产生致畸、致癌效应。所有影响C Y P 4 5 0 合成和代谢的药物均影响茶碱的代谢1 2 7 1 。另有一些药物与茶碱竞争结合蛋白也可影响茶碱的代谢。4 1 使茶碱血药浓度升高的药物1 2 8 J 及作用机制4 1 1 头孢菌素类关于头孢菌素类抗生素对茶碱代谢的研究表明，大多数头孢菌素类抗生素对茶碱代谢影响不大，但李胜岐等【2 9 】通过测定肺心病急性发作及肺心病伴心衰患者氨茶碱与头孢噻肟钠联用后2 h 血药浓度，发现2
