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1、针对针对Foxp3分子的肝癌免疫治疗的研究分子的肝癌免疫治疗的研究张恒辉 费 然 谢兴旺 王雪艳王莉 罗昊张恒辉 费 然 谢兴旺 王雪艳王莉 罗昊魏 来 陈红松魏 来 陈红松*北京大学肝病研究所，北京大学人民医院Peking University Hepatology InstitutePeking University Hepatology Institute当前主要的治疗手段当前主要的治疗手段外科切除外科切除 肝移植肝移植 放、化疗，射频或微波治疗放、化疗，射频或微波治疗治疗效果并不十分 令人满意治疗效果并不十分 令人满意免疫治疗免疫治疗. Dendritic cells(树突状细胞治疗树
2、突状细胞治疗) Cancer-testis antigen(癌睾丸抗原癌睾丸抗原) CTLs（抗原特异性的细胞毒（抗原特异性的细胞毒T细胞）细胞） 肿瘤（肝癌）免疫治疗的现状肿瘤（肝癌）免疫治疗的现状Peking University Hepatology InstitutePeking University Hepatology Institute?NY-ESO-1b 是一种是一种癌睾丸抗原癌睾丸抗原， NY-ESO-1 mRNA 在中国在中国HCC肝 癌组织中的表达率为肝 癌组织中的表达率为42.5%。?本课题组的前期研究发现本课题组的前期研究发现NY- ESO-1b抗原肽能够诱导抗原肽能
3、够诱导 35.7% 表达该抗原的表达该抗原的HCC患者患者产生特异 性细胞免疫应答；产生特异 性细胞免疫应答；50%的患者产 生体液免疫应答。的患者产 生体液免疫应答。H.G.,ZHANG, H.S.,CHEN, Clinical Cancer Research ,2004 J.R. PENG, H.S.,CHEN, Cancer Letters ,2004NY-ESO-1b多肽疫苗治疗原发性肝癌NY-ESO-1b多肽疫苗治疗原发性肝癌NY-ESO-1b多肽疫苗已经被多肽疫苗已经被SFDA批准进行治疗肝癌的临床试验批准进行治疗肝癌的临床试验，目前该临床试验已经启动。，目前该临床试验已经启动。治
4、疗效率低下治疗效率低下(10%)(Rosenberg SA. Nature Medicine. 2004 )肝癌免疫治疗存在的问题肝癌免疫治疗存在的问题肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗. Dendritic cells Cancer-testis antigen CTLs .去除免疫抑制 （Treg）去除免疫抑制 （Treg）免疫抑制因素 （免疫抑制因素 （Treg）低免疫原性 下调低免疫原性 下调MHCI类分子类分子肿瘤诱导的局部免 疫抑制肿瘤诱导的局部免 疫抑制肿瘤抗原疫苗 上调MHCI表达肿瘤抗原疫苗 上调MHCI表达影响免疫治疗疗效因素影响免疫治疗疗效因素去除抑制因素去除抑制因素宿主免疫系统功
5、能低下宿主免疫系统功能低下肿瘤细胞免疫逃逸肿瘤细胞免疫逃逸DC疫苗 肿瘤抗原疫苗DC疫苗 肿瘤抗原疫苗免疫效应细胞 功能低下免疫效应细胞 功能低下 消除免疫抑制因素增强免疫治疗疗效消除免疫抑制因素增强免疫治疗疗效肿瘤微环境肿瘤微环境CTLDC杀伤杀伤Foxp3+Treg 去除去除Treg增强免疫应答策略增强免疫应答策略肿瘤免疫微环境中影响肿瘤免疫应答的因素以及 免疫治疗优化的策略肿瘤免疫微环境中影响肿瘤免疫应答的因素以及 免疫治疗优化的策略(Zhang HH, Cytotherapy, 2009 ；张恒辉；张恒辉,中华肝脏病中华肝脏病,2007;)Peking University Hepat
6、ology InstitutePeking University Hepatology Institute体外剔除肝癌患者体外剔除肝癌患者Treg 细胞可增强细胞可增强 NY-ESO-1b 诱导的抗肿瘤免疫应答的有效应答率诱导的抗肿瘤免疫应答的有效应答率IR: immune response A(Zhang HH, EASL ,2007; Zhang HH, Cytotherapy, 2009)Peking University Hepatology InstitutePeking University Hepatology Institute肿瘤微环境肿瘤微环境CTLDC杀伤杀伤Foxp3+
7、Treg 去除去除Treg(临床应用受限临床应用受限) 抑制抑制Treg功能功能 Foxp3 ?叉叉/翅状螺旋转录因子翅状螺旋转录因子 ?调控调控Treg细胞的发育细胞的发育 ?调控调控Treg免疫抑制功能免疫抑制功能 ?传统认为传统认为Treg中特异表达中特异表达策略： 设计策略： 设计Foxp3 siRNA干扰干扰 Treg抑制功能。抑制功能。肝癌患者中通过肝癌患者中通过Foxp3 siRNA沉默沉默Treg Foxp3表达 抑制表达 抑制Treg功能，进而上调肿瘤免疫应答功能，进而上调肿瘤免疫应答增强免疫应答的策略增强免疫应答的策略Peking University Hepatology
8、 InstitutePeking University Hepatology InstituteFoxp3+TregZhang HH, et.al, APASL ,2008 专利：一种增强抗肿瘤免疫应答的复合物（专利：一种增强抗肿瘤免疫应答的复合物（200810223708.8）Foxp3 siRNA显著下调肝癌患者显著下调肝癌患者Treg Foxp3 mRNA 及蛋白水平的表达及蛋白水平的表达Foxp3 mRNAFoxp3 蛋白蛋白Peking University Hepatology InstitutePeking University Hepatology Institute肝癌患者肝
9、癌患者Treg中中 Foxp3 沉默后可沉默后可 增强经肿瘤抗原 （增强经肿瘤抗原 （NY-ESO-1b） 诱导的抗肿瘤免疫 应答的能力） 诱导的抗肿瘤免疫 应答的能力通过通过Foxp3 siRNA对肝癌患者对肝癌患者Treg Foxp3表达沉默后 可抑制表达沉默后 可抑制Treg功能，上调肿瘤免疫应答功能，上调肿瘤免疫应答通过通过Foxp3 siRNA对肝癌患者对肝癌患者 Treg Foxp3表达沉默后 上调表达沉默后 上调Treg表面表面CD127分子的表达 下调分子的表达 下调CTLA-4和和GITR的表达。的表达。肝癌患者肝癌患者Treg Foxp3表达的沉默可下调表达的沉默可下调 F
10、oxp3+ Treg对对CD4+CD25- T效应性细胞 增殖抑制的能力效应性细胞 增殖抑制的能力Peking University Hepatology InstitutePeking University Hepatology InstituteDCCTLFoxp3+Treg杀伤杀伤去除去除Treg增强免疫应答的策略增强免疫应答的策略Foxp3 siRNA 抑制抑制Treg功能功能肿瘤微环境肿瘤微环境肝癌细胞肝癌细胞Foxp3的表达是否参与肿瘤细胞介导的 肿瘤免疫逃逸的发生及对免疫微环境的抑制的表达是否参与肿瘤细胞介导的 肿瘤免疫逃逸的发生及对免疫微环境的抑制?Peking Univers
11、ity Hepatology InstitutePeking University Hepatology InstituteFoxp3表达表达机制？作用？机制？作用？TGF-b肝癌细胞中Foxp3的表达以及Foxp3下游调控基因肝癌细胞中Foxp3的表达以及Foxp3下游调控基因肝癌细胞及肝癌细胞系中存在肝癌细胞及肝癌细胞系中存在Foxp3 mRNA及蛋白的表达；及蛋白的表达；肝癌细胞肝癌细胞Foxp3表达所调控的下游基因： 正向调控：表达所调控的下游基因： 正向调控：IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-8, HLA-A, HLA-B, B2M 负向调控：负向调控：SMAD6, TG
12、Fb2, TGFb3(Zhang HH, EASL ,2009)Peking University Hepatology InstitutePeking University Hepatology Institute肝癌细胞可能通过表达肝癌细胞可能通过表达Foxp3参与对肿瘤免疫微 环境的抑制参与对肿瘤免疫微 环境的抑制肝癌细胞肝癌细胞Foxp3表达沉默后，可上调共培养环境中表达沉默后，可上调共培养环境中CD4+ 效应性效应性T细胞的增殖、活化，增加细胞的增殖、活化，增加CD4+ 效应性效应性T细胞细胞IFN-r及及IL-17的表达。的表达。(Zhang HH, EASL ,2009) Pek
13、ing University Hepatology InstitutePeking University Hepatology Institute增强免疫应答的策略增强免疫应答的策略Foxp3 siRNA 抑制抑制Treg功能功能肿瘤微环境肿瘤微环境CTLDCFoxp3+Treg杀伤杀伤Foxp3表达表达 Foxp3 shRNA 沉默肝癌细胞沉默肝癌细胞 Foxp3表达表达Foxp3作为潜在的肝癌免疫治疗靶点作为潜在的肝癌免疫治疗靶点Foxp3表达的抑制可有助于下调机体免疫系统以及肿瘤 细胞产生的免疫抑制效应，进而增强肿瘤免疫应答。表达的抑制可有助于下调机体免疫系统以及肿瘤 细胞产生的免疫抑制
14、效应，进而增强肿瘤免疫应答。Peking University Hepatology InstitutePeking University Hepatology Institute沉默沉默Foxp3 表达表达Peking University Hepatology InstitutePeking University Hepatology Institute小结小结影响免疫治疗疗效因素影响免疫治疗疗效因素宿主免疫系统功能低下宿主免疫系统功能低下肿瘤细胞免疫逃逸肿瘤细胞免疫逃逸免疫抑制因素免疫抑制因素 Foxp3Peking University Hepatology InstitutePeki
15、ng University Hepatology Institute去除去除Treg 免疫抑制免疫抑制Treg表达表达Foxp3 抑制肿瘤免疫应答抑制肿瘤免疫应答消减肿瘤细胞 介导的免疫抑制消减肿瘤细胞 介导的免疫抑制消减肿瘤免疫抑制因素增强肿瘤免疫应答消减肿瘤免疫抑制因素增强肿瘤免疫应答Foxp3作为潜在的肿瘤免疫治疗的新的靶点， 针对作为潜在的肿瘤免疫治疗的新的靶点， 针对Foxp3 表达的干预对于去除肿瘤免疫抑制因素，增强肿瘤免疫应答的效率，优化肿瘤免疫治疗的策略有重要的研究意义。表达的干预对于去除肿瘤免疫抑制因素，增强肿瘤免疫应答的效率，优化肿瘤免疫治疗的策略有重要的研究意义。肿瘤细胞表达肿瘤细胞表达Foxp3介导免疫抑制介导免疫抑制沉默沉默 Foxp3表达表达谢谢！谢谢！Peking University Hepatology InstitutePeking University Hepatology Institute
