《2013.4陈伟--注射剂生产检查中常见问题分析》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2013.4陈伟--注射剂生产检查中常见问题分析（25页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、注射剂生产检查中常见问题分析 陈伟 2013年4月楚天科技 注射剂生产检查中常见问题分析 一、人员更衣确认方面常见的问题： 1、未对无菌区操作人员进行更衣确认，现 场观察到无菌灌装区域操作人员部分操作 不规范。 2、进入无菌区生产操作人员的更衣确认仅 进行了一次测试，且未见对人员更衣是否 规范的评估材料。（附录1第20条） 注射剂生产检查中常见问题分析 二、厂房与设施方面的常见问题： 1、厂房、设施防止昆虫和其它动物进入的设施不足，缺乏控制记 录，如灭蝇灯和电子猫无编号，且无控制记录，制水间窗户无纱窗， 门口无防虫设施，包材库墙角通风孔无纱窗（第43条）； 2、生产厂区建筑物的入口未见防止爬虫
2、进入的设施。（第43条） 3、不同区域设置的灭蝇灯未设定不同的检查标准。 法规要求： 第四十三条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它 动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟 熏剂等对设备、物料、产品造成污染。 第一百八十三条 下述活动也应当有相应的操作规程，其过程和结 果应当有记录： （六）虫害控制； 注射剂生产检查中常见问题分析 三、水系统常见的问题： 纯化水制备岗位未对多介质过滤器、活性炭过滤 器、软化器的出水水质定期进行监控，未设定警 戒限、行动限。（第100条） 纯化水制备系统二级反渗透机组上配备的电导率 仪无法拆下校验，未见企业定期采取比对等方式
3、对其进行管理。 制水岗位发现，从纯化水储罐连接到制备注射用 水的多效蒸馏水机和纯蒸汽发生器的输送管道不 循环，管路中也无排除管道中剩余水的排放阀门； 注射剂生产检查中常见问题分析 四、标签平衡管理方面的问题： 企业的包装材料的平衡限度均为100%，在包装材料进厂验收时无法做到准确 计数，所以在批生产记录中反映的数值均为推算数，不是真实的数据。 中国GMP215条 在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成 品数量有显著或异常差异时，应进行调查，未得出结论前，成品不得放行。 欧盟GMP5.51 使用切割式标签，以及在包装线以外打印标签时，应有专门 的管理措施。与切割式标签相比，卷筒式标
4、签通常更便于防止混淆。 5.56 在数额平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显 著或异常差异时，应进行调查，未得到合理解释前，成品不得放行。 指南（口服固体制剂）153页：离线打印批号和生产日期和有效期的印字包材 需计数发放，数量平衡的限度应是100%。 注射剂生产检查中常见问题分析 五、高温灭菌柜的密封性问题 高温灭菌柜无腔室内、外压差显示装置，无法有效防止已灭菌产品或物品在冷却 过程中遭受污染。 干热灭菌过程中，未记录腔室内外的压差。（附录1第72条） 干热灭菌后降温过程中，腔室内外的压差记录不完整。（附录1第72条） 法规要求： 无菌药品附录第七十四条 应有措施防止已灭
5、菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。任 何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应经过灭菌或除菌处理 无菌药品附录第七十二条 干热灭菌符合以下要求： （一）干热灭菌时，灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压，阻止非无菌空气进入。 进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，高效过滤器应当经过完整性测试。 （二）干热灭菌用于去除热原时，验证应当包括细菌内毒素挑战试验。 （三）干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录。 注射剂生产检查中常见问题分析 六、洗瓶隧道烘箱降温段问题 “洗瓶机冷却段的玻璃观察窗未密封”。 “小容量注射剂和冻干粉针剂车间的洗瓶 机冷却段与B级区连接处墙面未完全密封，
6、 且现场发现小容量注射剂车间洗瓶机C级区 与B级区的压差小于10帕。” 三、无菌药品检查中发现的常见问 题分析 七、湿热灭菌柜的问题 “未对无菌区使用的灭菌烘箱定期进行真空泄漏检测。” “用于生产的湿热灭菌柜用于监测或记录的温度探头与用 于控制的温度探头未分别设置（附录-第70条）”； “无菌灌装动态操作发现现场B级区使用的料液缓冲瓶在 灭菌后瓶底和内壁尚有少许水珠，缓冲瓶上的呼吸器被玻 璃纸包裹。（附录一第71条（2）” “小容量注射剂车间对灌装头和软管的真空湿热灭菌，将 待灭菌物品直接放置在有注射用水的不锈钢容器中进行， 对待灭菌物品缺乏包扎。” 待灭菌软管的摆放？ 三、无菌药品检查中发现
7、的常见问 题分析 法规要求： GMP无菌药品附录中 第七十一条 湿热灭菌应当符合以下要求： （一）湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。 腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中 的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的，应当定期对腔室作检漏测试。 （二）除已密封的产品外，被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，所用材 料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规 定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。 第七十条 热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求： （一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头
8、与用于控制 的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。 应使用温度探头记录待灭菌品或灭菌腔室冷点的温度，该冷点在验证过程中确定。 同时应在同一部位安放另一支独立的测温探头进行对照。（WHOGMP） 注射剂生产检查中常见问题分析 八、清洗后的容器具、包装材料胶塞灭菌后的转运问题 “B级区灭菌烘箱的开门处未按照B+A进行管理。”（附 录一第13条） 无菌附录第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格 中的示例进行选择。 B+A：直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及 处于未完全密封状态下的转运和存放； B：直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器 内的转运和存放。 对密闭和密
9、封的理解 注射剂生产检查中常见问题分析 九、对C+ A的理解： 某些可最终过度灭菌小容量注射剂企业在灌装时声称达到C+A标准。 无菌附录第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行 选择。 C级背景下的局部A级：高污染风险(1)的产品灌装（或灌封） （1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容 器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况； 注射剂生产检查中常见问题分析 十、对无菌生产区动态监控项目的理解。 第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测： （二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。 第十一条 应当对微生物进行
10、动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方 法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触 碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应 当包括环境监测的结果。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作 监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。 A级区：悬浮粒子、沉降菌，（生产全过程）（对所有标称A级区域） 浮游菌（如担心影响产品灌装，可在生产前后进行） 讨论：风速要动态监控吗？ 注射剂生产检查中常见问题分析 十一、对A级层流保护范围的确认。 对玻璃挡板作用的理解 对进风、回风口位置的理解 第三十三条 应当
11、能够证明所用气流方式不 会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的 录像）。 注射剂生产检查中常见问题分析 十二、B+A区域操作工的操作细节问题 工作服的穿戴？ 手消毒的频次 手套单层？双层？ 站立时手的摆放？ 行走时手的姿势？速度？ 手进入A级区时的位置？速度？ 开门的方式？ 工作服监测的时机？ 注射剂生产检查中常见问题分析 十三、空调系统的停机问题 “该企业从2011年3月10日做完验证生产后，公司开始停 产，12月3日空调机组、水系统恢复运行，企业尚未完成 规定的3个周期的验证，便为迎接检查正常生产，未见企 业采取对此期间生产的产品的控制措施（第144条）”； 无菌附录一第三十八条 无菌药品生
12、产的洁净区空气净化 系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停 机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍 能达到规定的洁净度级别要求。 对“必要的测试”的理解 注射剂生产检查中常见问题分析 十四、对空调初中效清洗（更换）的初阻 力值的理解问题。 常见的是达到初阻力两倍，要进行清洗 （更换）。 每次清洗后，初阻力会发生变化，是否进 行清洗（更换）的初阻力是一个恒定值？ 如不恒定，会有什么影响？ 注射剂生产检查中常见问题分析 十五、洗瓶机的超声波频率问题 洗瓶岗位SOP中，未规定具体的超声波频 率的范围，批生产记录中也未见实际生产 中设定的参数范围。（第170条、第175条） 注
13、射剂生产检查中常见问题分析 十六、在抽真空状态下密封的产品包装容器，未 在预先确定的适当时间后，检查其真空度。 未对乙脑的留样定期检查真空度。（附录一第78 条） 第七十八条 在抽真空状态下密封的产品包装容器， 应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。 注射剂生产检查中常见问题分析 十七、清洗、灭菌后多余的西林瓶和胶塞 的再次使用问题 缺乏相应的验证数据 注射剂生产检查中常见问题分析 十八、水浴式灭菌柜的问题： 灭菌器喷淋水质是否每次更换？如循环使 用，是否对水质进行监控？是否进行风险 评估？ 灭菌时爆瓶的玻璃渣是否堵塞了水孔？ 活动温度探头是否插在制品内？是否所有 温度探头数据均达到灭菌温
14、度才开始记录 灭菌时间？ 注射剂生产检查中常见问题分析 十九、采用无菌生产工艺生产的产品，其 批记录中没有记录日常生产中发生的干扰 行为和频次，无法证明没有超出培养基灌 装验证时的范围。 注射剂生产检查中常见问题分析 二十、培养基灌装验证方案常见的问题 “培养基模拟灌装试验（YB-3-102）未尽量模拟生产中可能出现的各 种干预和最差条件；未记录干扰次数、持续时间；试验过程中有7名 人员进入灌装区，仅对4名灌装操作工做了表面污染检测；表面污染 检测记录未体现工衣编号。” “培养基灌装试验方案设计不够合理，如：模拟灌装时间采用“超过 最长灌装时间”；对最差条件的参数描述不够明确；也未说明选择的
15、理由；操作人员工作服的表面微生物检测在生产前后进行等。（附录 一第47条）” “培养基灌装试验方案设计不够合理，如：对最差条件的 参数描述不够全面和明确，也未说明选择的理由；对干扰 因素的设置不够细致；样品一半在2025度培养，一半在 3035度培养；对无菌区操作人员的无菌操作是否规范评 估内容不完整等。（附录一第47条）” 注射剂生产检查中常见问题分析 “培养基模拟试验方案设计不够合理，如：模拟灌装时间未采用工艺 规程中规定的24小时，而只有4小时；未对原液无菌制备、半成品配 制过程设置干预和最差条件；对无菌区操作人员的无菌操作是否规范 评估内容不完整等；操作人员的手套表面微生物检测在生产前后进行 等。（附录一第47条）” 法规要求： 无菌附录一第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌 装试验。 应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用 性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无 菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 对培养基灌装试验培训意义的理解。 由于各个检查员的知识背景不一样，检查的重点 也会随着企业生产的产
