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1、注射剂生产检查中常见问题分析 陈伟 2013年4月楚天科技 注射剂生产检查中常见问题分析 一、人员更衣确认方面常见的问题: 1、未对无菌区操作人员进行更衣确认,现 场观察到无菌灌装区域操作人员部分操作 不规范。 2、进入无菌区生产操作人员的更衣确认仅 进行了一次测试,且未见对人员更衣是否 规范的评估材料。(附录1第20条) 注射剂生产检查中常见问题分析 二、厂房与设施方面的常见问题: 1、厂房、设施防止昆虫和其它动物进入的设施不足,缺乏控制记 录,如灭蝇灯和电子猫无编号,且无控制记录,制水间窗户无纱窗, 门口无防虫设施,包材库墙角通风孔无纱窗(第43条); 2、生产厂区建筑物的入口未见防止爬虫
2、进入的设施。(第43条) 3、不同区域设置的灭蝇灯未设定不同的检查标准。 法规要求: 第四十三条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它 动物进入。应当采取必要的措施,避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟 熏剂等对设备、物料、产品造成污染。 第一百八十三条 下述活动也应当有相应的操作规程,其过程和结 果应当有记录: (六)虫害控制; 注射剂生产检查中常见问题分析 三、水系统常见的问题: 纯化水制备岗位未对多介质过滤器、活性炭过滤 器、软化器的出水水质定期进行监控,未设定警 戒限、行动限。(第100条) 纯化水制备系统二级反渗透机组上配备的电导率 仪无法拆下校验,未见企业定期采取比对等方式
3、对其进行管理。 制水岗位发现,从纯化水储罐连接到制备注射用 水的多效蒸馏水机和纯蒸汽发生器的输送管道不 循环,管路中也无排除管道中剩余水的排放阀门; 注射剂生产检查中常见问题分析 四、标签平衡管理方面的问题: 企业的包装材料的平衡限度均为100%,在包装材料进厂验收时无法做到准确 计数,所以在批生产记录中反映的数值均为推算数,不是真实的数据。 中国GMP215条 在物料平衡检查中,发现待包装产品、印刷包装材料以及成 品数量有显著或异常差异时,应进行调查,未得出结论前,成品不得放行。 欧盟GMP5.51 使用切割式标签,以及在包装线以外打印标签时,应有专门 的管理措施。与切割式标签相比,卷筒式标
4、签通常更便于防止混淆。 5.56 在数额平衡检查中,发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显 著或异常差异时,应进行调查,未得到合理解释前,成品不得放行。 指南(口服固体制剂)153页:离线打印批号和生产日期和有效期的印字包材 需计数发放,数量平衡的限度应是100%。 注射剂生产检查中常见问题分析 五、高温灭菌柜的密封性问题 高温灭菌柜无腔室内、外压差显示装置,无法有效防止已灭菌产品或物品在冷却 过程中遭受污染。 干热灭菌过程中,未记录腔室内外的压差。(附录1第72条) 干热灭菌后降温过程中,腔室内外的压差记录不完整。(附录1第72条) 法规要求: 无菌药品附录第七十四条 应有措施防止已灭
5、菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。任 何与产品或物品相接触的冷却用介质(液体或气体)应经过灭菌或除菌处理 无菌药品附录第七十二条 干热灭菌符合以下要求: (一)干热灭菌时,灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压,阻止非无菌空气进入。 进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤,高效过滤器应当经过完整性测试。 (二)干热灭菌用于去除热原时,验证应当包括细菌内毒素挑战试验。 (三)干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录。 注射剂生产检查中常见问题分析 六、洗瓶隧道烘箱降温段问题 “洗瓶机冷却段的玻璃观察窗未密封”。 “小容量注射剂和冻干粉针剂车间的洗瓶 机冷却段与B级区连接处墙面未完全密封,
6、 且现场发现小容量注射剂车间洗瓶机C级区 与B级区的压差小于10帕。” 三、无菌药品检查中发现的常见问 题分析 七、湿热灭菌柜的问题 “未对无菌区使用的灭菌烘箱定期进行真空泄漏检测。” “用于生产的湿热灭菌柜用于监测或记录的温度探头与用 于控制的温度探头未分别设置(附录-第70条)”; “无菌灌装动态操作发现现场B级区使用的料液缓冲瓶在 灭菌后瓶底和内壁尚有少许水珠,缓冲瓶上的呼吸器被玻 璃纸包裹。(附录一第71条(2)” “小容量注射剂车间对灌装头和软管的真空湿热灭菌,将 待灭菌物品直接放置在有注射用水的不锈钢容器中进行, 对待灭菌物品缺乏包扎。” 待灭菌软管的摆放? 三、无菌药品检查中发现
7、的常见问 题分析 法规要求: GMP无菌药品附录中 第七十一条 湿热灭菌应当符合以下要求: (一)湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。 腔室底部装有排水口的灭菌柜,必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中 的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的,应当定期对腔室作检漏测试。 (二)除已密封的产品外,被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎,所用材 料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规 定的温度和时间内,被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。 第七十条 热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌,应当符合以下要求: (一)在验证和生产过程中,用于监测或记录的温度探头
8、与用于控制 的温度探头应当分别设置,设置的位置应当通过验证确定。 应使用温度探头记录待灭菌品或灭菌腔室冷点的温度,该冷点在验证过程中确定。 同时应在同一部位安放另一支独立的测温探头进行对照。(WHOGMP) 注射剂生产检查中常见问题分析 八、清洗后的容器具、包装材料胶塞灭菌后的转运问题 “B级区灭菌烘箱的开门处未按照B+A进行管理。”(附 录一第13条) 无菌附录第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格 中的示例进行选择。 B+A:直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及 处于未完全密封状态下的转运和存放; B:直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器 内的转运和存放。 对密闭和密
9、封的理解 注射剂生产检查中常见问题分析 九、对C+ A的理解: 某些可最终过度灭菌小容量注射剂企业在灌装时声称达到C+A标准。 无菌附录第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行 选择。 C级背景下的局部A级:高污染风险(1)的产品灌装(或灌封) (1)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容 器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况; 注射剂生产检查中常见问题分析 十、对无菌生产区动态监控项目的理解。 第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测: (二)在关键操作的全过程中,包括设备组装操作,应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。 第十一条 应当对微生物进行
10、动态监测,评估无菌生产的微生物状况。监测方 法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触 碟法)等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应 当包括环境监测的结果。 对表面和操作人员的监测,应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作 监测外,可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。 A级区:悬浮粒子、沉降菌,(生产全过程)(对所有标称A级区域) 浮游菌(如担心影响产品灌装,可在生产前后进行) 讨论:风速要动态监控吗? 注射剂生产检查中常见问题分析 十一、对A级层流保护范围的确认。 对玻璃挡板作用的理解 对进风、回风口位置的理解 第三十三条 应当
11、能够证明所用气流方式不 会导致污染风险并有记录(如烟雾试验的 录像)。 注射剂生产检查中常见问题分析 十二、B+A区域操作工的操作细节问题 工作服的穿戴? 手消毒的频次 手套单层?双层? 站立时手的摆放? 行走时手的姿势?速度? 手进入A级区时的位置?速度? 开门的方式? 工作服监测的时机? 注射剂生产检查中常见问题分析 十三、空调系统的停机问题 “该企业从2011年3月10日做完验证生产后,公司开始停 产,12月3日空调机组、水系统恢复运行,企业尚未完成 规定的3个周期的验证,便为迎接检查正常生产,未见企 业采取对此期间生产的产品的控制措施(第144条)”; 无菌附录一第三十八条 无菌药品生
12、产的洁净区空气净化 系统应当保持连续运行,维持相应的洁净度级别。因故停 机再次开启空气净化系统,应当进行必要的测试以确认仍 能达到规定的洁净度级别要求。 对“必要的测试”的理解 注射剂生产检查中常见问题分析 十四、对空调初中效清洗(更换)的初阻 力值的理解问题。 常见的是达到初阻力两倍,要进行清洗 (更换)。 每次清洗后,初阻力会发生变化,是否进 行清洗(更换)的初阻力是一个恒定值? 如不恒定,会有什么影响? 注射剂生产检查中常见问题分析 十五、洗瓶机的超声波频率问题 洗瓶岗位SOP中,未规定具体的超声波频 率的范围,批生产记录中也未见实际生产 中设定的参数范围。(第170条、第175条) 注
13、射剂生产检查中常见问题分析 十六、在抽真空状态下密封的产品包装容器,未 在预先确定的适当时间后,检查其真空度。 未对乙脑的留样定期检查真空度。(附录一第78 条) 第七十八条 在抽真空状态下密封的产品包装容器, 应当在预先确定的适当时间后,检查其真空度。 注射剂生产检查中常见问题分析 十七、清洗、灭菌后多余的西林瓶和胶塞 的再次使用问题 缺乏相应的验证数据 注射剂生产检查中常见问题分析 十八、水浴式灭菌柜的问题: 灭菌器喷淋水质是否每次更换?如循环使 用,是否对水质进行监控?是否进行风险 评估? 灭菌时爆瓶的玻璃渣是否堵塞了水孔? 活动温度探头是否插在制品内?是否所有 温度探头数据均达到灭菌温
14、度才开始记录 灭菌时间? 注射剂生产检查中常见问题分析 十九、采用无菌生产工艺生产的产品,其 批记录中没有记录日常生产中发生的干扰 行为和频次,无法证明没有超出培养基灌 装验证时的范围。 注射剂生产检查中常见问题分析 二十、培养基灌装验证方案常见的问题 “培养基模拟灌装试验(YB-3-102)未尽量模拟生产中可能出现的各 种干预和最差条件;未记录干扰次数、持续时间;试验过程中有7名 人员进入灌装区,仅对4名灌装操作工做了表面污染检测;表面污染 检测记录未体现工衣编号。” “培养基灌装试验方案设计不够合理,如:模拟灌装时间采用“超过 最长灌装时间”;对最差条件的参数描述不够明确;也未说明选择的
15、理由;操作人员工作服的表面微生物检测在生产前后进行等。(附录 一第47条)” “培养基灌装试验方案设计不够合理,如:对最差条件的 参数描述不够全面和明确,也未说明选择的理由;对干扰 因素的设置不够细致;样品一半在2025度培养,一半在 3035度培养;对无菌区操作人员的无菌操作是否规范评 估内容不完整等。(附录一第47条)” 注射剂生产检查中常见问题分析 “培养基模拟试验方案设计不够合理,如:模拟灌装时间未采用工艺 规程中规定的24小时,而只有4小时;未对原液无菌制备、半成品配 制过程设置干预和最差条件;对无菌区操作人员的无菌操作是否规范 评估内容不完整等;操作人员的手套表面微生物检测在生产前后进行 等。(附录一第47条)” 法规要求: 无菌附录一第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌 装试验。 应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用 性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺,包括所有对无 菌结果有影响的关键操作,及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 对培养基灌装试验培训意义的理解。 由于各个检查员的知识背景不一样,检查的重点 也会随着企业生产的产