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1、补体C3在糖尿病合并脑缺血损伤中的 作用及对TLR2/4信号通路的影响Dendi2015-3-19糖尿病DM是本世纪一种重要的、严重威胁人类健康的疾病。脑卒中（又名中风）是糖尿病最常见和最严重的并发症之一，糖尿病患者发生脑中风的几率较正常人增加1.5-3倍，也使中风的复发率增加了1倍。因此，如何减少脑卒中的发生尤其是糖尿病合并脑缺血损伤，将是未来医学研究关注的热点话题。糖尿病脑缺血患病风险糖代谢紊乱血管形态改变血液异常细胞缺血糖尿病与脑缺血相互影响机制：脑缺血由两部分组成：低氧和血管反应。l 血管反应：脑水肿是其中最为重要的一项，由脑缺血后导致中枢神经 系统CNS损伤，从而破坏血脑屏障BBB进
2、而产生。l 低氧：不仅破坏正常的脑组织代谢，同时进一步增加了内皮细胞的通 透性和水肿程度，最终导致神经功能障碍。炎症反应是脑水肿形成的重要原因，而脑水肿又是病情加重的主要 原因之一，因而减轻脑水肿是脑缺血治疗的关键。以往的研究中，大多致力于研究白细胞、细胞因子、内皮细胞、黏 附分子等因素在脑缺血中的作用，但很少有研究注意到炎症反应的另一 个主要因素-补体级联反应。补体系统：从属于先天免疫系统（补体蛋白、专职吞噬细胞、自然杀伤细胞 ）。 它是一个非常古老的免疫系统，具有7亿年进化历史的海胆，到现在 的人类都具有补体系统。这个系统由大约20种不同的蛋白所构成，它们通过共同作用从而消 灭入侵者。补体
3、系统作用机制：C3自发水解为C3b并识别抗原C3b招募补体蛋白B和DC3Bb更为有效的裂解C3C3Bb裂解补体蛋白C5并形成MACFSAT Effective目前，已有文献报道了补体系统参与了脑缺血引起的相关病症。脑缺血后释放出的凝血酶、血红蛋白、组织蛋白酶等均可以通过 抗体依赖的经典途径激活补体系统，补体系统激活后形成的膜攻击复 合物MAC，MAC插入红细胞表面使之发生溶解，进而插入神经元、 星形胶质细胞和血管内皮细胞，导致神经元死亡和血脑屏障破坏。补体激活途径：IgG抗体结构IgM抗体结构 （B细胞被激活后最先产生的抗体类型）补体蛋白补体蛋白C1C1+抑制剂分 子抑制剂分子+补体蛋白补体蛋
4、白C1C1Toll样受体TLRs是一类同源模式识别受体家族，与特定配体识别后 通过信号转导，引起多种生物学效应，包括先天性免疫反应、炎症反 应、启动组织修复与再生等等。脑组织缺血导致组织细胞坏死，坏死的组织细胞所降解的成分（如 HSP、HMGB1、RNA、DNA、透明质酸、硫酸肝素等），可作为内源 性配体与特异的Toll样受体结合后，进而启动Toll样受体信号通路，引发 多种生物学效应，从而影响组织修复与再生。TLRs与配体识别后，会招募存在于胞内的接头蛋白分子，其中， MyD88是第一个被鉴定出来的，也是最为重要的接头蛋白分子，它可以 介导除TLR3外所有的TLRs信号转导，活化NF-kB和
5、MAPK信号途径产生 炎性细胞因子，已有研究表明缺血后脑组织有TLR2和TLR4表达。研究方法：1.动物模型制备：采用线栓法建立大脑中动脉阻塞MCAO小鼠模型，并通过STZ诱导法建立糖尿病小鼠模型，完成糖尿病合并脑缺血动物模型的制 备。 2.对小鼠模型进行神经行为学评分。 3.检测脑组织含水量和血脑屏障通透性。 4.免疫组化和WB检测脑组织中C3的表达情况。 5.TUNEL原位检测脑组织中细胞凋亡情况。 6.ELISA检测脑组织中炎性因子的释放情况。 7.脑组织的病理学检测神经细胞形态、炎性细胞浸润。 8.检测TLR2/4、MyD88蛋白表达情况，NF-KB、MAPK信号通路激活情 况。 9.抗体阻断C3级联反应、沉默C3表达或者抑制相关信号通路之后，检测相关指标变化。Thank you!
