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1、巴斯夫药物热熔挤出用聚合物概述及应用实例Bernhard Fussnegger 博士 联合举办Insert a pic here2演讲提纲1. 热熔融挤出（HME）材料的关键性质2. 聚合物的选择3. HME过程对聚合物理化性质和工艺的要求4. 聚合物和API的热稳定性5. 聚合物与配方组分的相互作用6. 法规情况7. 小结3HME聚合物的关键性质基本问题：怎样的API和预期释放曲线？?API API的理化性质 API的热稳定性?聚合物 增溶能力 玻璃化转变温度 熔融粘度 聚合物的热稳定性 吸湿性?配方 长期稳定性4不同释放曲线所用聚合物EntericEntericIRSRKollidonVA
2、 64 Kollidon KollicoatIR HPMC HPC LutrolF grades EudragitE PEGKollicoatMAE 100P EudragitL 100-55 HPMCAP HPMCASKollidonSR Polyvinyl acetate EC EudragitRS5固体分散体/溶液的相关类型聚合物：无定形无定形无定形药物：晶体无定形分子溶解热力学基本稳定不稳定稳定（药物未达 稳定性（受动力学控制）饱和溶解度）6怎样选择适当的载体? 理想状态：所有组分（N 2）：在熔融状态下可混和 冷却后为无定形单相系统 在下列条件下具有物理稳定性： 玻璃化转变温度贮存温
3、度? 怎样预测或测定可混和性Hildebrand溶解度参数（）： 聚合物和API的较为接近?熔融状态下可充分混和 差示热扫描（DSC）和X射线粉末衍射 扫描电镜（SEM）和热熔状态下显微镜检查7溶解度预测：Hildebrand溶解度参数 ? 定义：Hildebrand溶解度参数 为内聚能密度（CED）的平方根 = (E / V) 其中 E：测得的汽化能量 V： 纯溶剂的摩尔体积8巴斯夫聚合物的范围：熔融状态下与API的可混和性11 10.0 MPa1/2 可能无法混和10雌二醇雌二醇 (激素激素) 0,003 g/l克霉唑克霉唑 (抗菌药抗菌药) 0,01 g/l吡罗昔康吡罗昔康 (抗风湿药抗
4、风湿药) 0,42 g/l卡马西平卡马西平 (抗癫痫药抗癫痫药) 0,14 g/l酮康唑酮康唑 (抗菌药抗菌药) 0,8 g/l灰黄霉素灰黄霉素 (抗生素抗生素) 0,24 g/l桂利嗪桂利嗪 (抗组胺药抗组胺药) 0,01 g/lNONH2OHHHHOH SOONOHNHNONNClNNO OOClOOONNO OOONClClN模型药物模型药物增溶能力11活性成分聚合物溶剂挥发 浇铸成型装置 玻璃板上铺有一层 120m的膜溶剂 (二甲基甲酰胺)增溶能力12增溶能力药物含量 % 溶解于聚合物中聚合物卡马西平17-雌二醇吡罗昔康克霉唑Kollidon VA 64505033-5050Kolli
5、don 12 PF33-5033-5033-5033-50Kollidon 30505033-5050Kollidon SR33-505033-5033-50Kollicoat MAE 100P33-505033-5033-50蒸发制得含药物10、25、33和50%的固体13影响增溶能力的因素影响增溶能力的因素 ?亲脂性 ?溶解度参数 ?氢键 ?可作为氢受体的酰胺结构性能优良的溶剂性能优良的溶剂性能优良的聚合物性能优良的聚合物 二甲基乙酰胺Kollidon VA 64 二甲基甲酰胺Kollidon 30 2-吡咯烷酮 SoliScreen: Soliqs 液体试验系统性能较差的溶剂性能较差的溶
6、剂性能较差的聚合物性能较差的聚合物 甲醇Kollicoat IR 丙酮HPC增溶能力 C OHC = OSimilia similibussolvunturO II N C 14药物热熔挤出用聚合物对聚合物的基本要求 ? 热塑性行为必须有可变形性 ? 高度热稳定性50 180C ? 适当的Tg50 180C ? 吸湿性低防止结晶 ? 无毒性可大量应用 ? 增溶能力强或无增溶能力配方具有热力学稳定性15Projekt : Versuchs-ID : Datum/Zeit : Labor : Operator : Probe :08-96708 3804 25.08.2008 15:45:40 G
7、KP/A H Kollidon VA64, 26.430 mgMaterial : Korrektur-Datei : Tempkal./Empf. Datei : Bereich : Probentr./TC : Modus /Messtyp :Hr. Rottmann 3001 DTA NT Luft 5K.bss DTA 5K Juli08 NT.tss / Senszero.exx 20/5.0(K/min)/460 other DTA(/TG) / S DTA-TG / Probe + KorrekturSegmente : Tiegel : Atmosphre : TG Korr/
8、Messbereich : DSC Korr/Messbereich :1/1 DTA/TG crucible Al2O3 Luft/70 / -/- / -/- 820/30000 mg 820/500 VGert :NETZSCH STA 409 C/CDDatei :E:70057444Enddatenta08-967083804A.dss50100150200250300350400450 Temperatur /C0.10.20.30.40.50.60.70.80.9DTA /(uV/mg)2030405060708090100TG /%Hauptansicht 2008-08-26
9、 08:12 Nutzer: hoerinlu3799.ngbMassenderung: -45.5 %Peak: 91.0 CPeak: 309.3 CMassenderung: -27.8 %Massenderung: -5.2 %11 exoChange of Mass: - 5.2%Change of Mass: - 27.8%Change of Mass: - 45.5%Nils RottmannG-EMP/MD October 2008TGA法分解 (Kollidon VA64)16聚合物的玻璃转变温度-6656Poloxamer 407 (Lutrol F127)-6252Pol
10、oxamer 188 (Lutrol F68)103173Copovidone(Kollidon VA 64)178Tdegradation 300PVP K90 (Kollidon 90F)168Tdegradation 300PVP K30 (Kollidon 30)155Tdegradation 300PVP K25 (Kollidon 25)130Tdegradation 300PVP K17 (Kollidon 17PF)114Tdegradation= 290PVP K12 (Kollidon 12PF)40PVAc-PVP-Blend (Kollidon SR)32.7-35.9
11、 70PVAc209PVA-PEG graft copolymer (Kollicoat IR)85173PVA-5557.8PEG 300 (Lutrol E 300)玻璃转变温度 Tg()吸热曲线的 熔融起始温度 ()17熔融行为及玻璃转变温度15211440178 16811410356208050100150200250Kollidon VA 64Kollidon 12PFKollidon 30Kollidon 90FKollidon SRKollicoat IRKollicoat MAELutrol F127Tg / Tm CTg CTm C18vmax = =sPasmNPamN
12、AFsdtd11动态粘度剪切力角速度? 剪切应力可控的旋转式流变仪(Rheometrics SR5)? 平板几何测定? = 10 - 1000 Pa? 测定时间： 70min / 温度Note注：测定方法对结果以及不同 结果之间的比较具有很大影响！熔融粘度19熔融粘度随剪切速率的变化1001000100001000001000000100000000.010.111010010 角频率角频率 rad/s粘度粘度 Pa*sKollidon 12PFKollidon SRKollicoat MAE Kollidon VA64剪切应力可控的旋转流变仪 （Rheometrics SR5） 平板几何 （
13、Plate plate geometry）温度： 17020Kollidon 12 PFKollidon VA 64Kollidon SRKollicoat MAEKollidon 30Kollidon 12 PFKollidon SRKollicoat MAEKollidon VA 64Kollidon 30熔融粘度随温度的变化101001000100001000001000000120140160180200220240温度 C粘度 Pa sKollidon VA 64 Kollidon 12PF Kollidon 30 Kollidon SR Kollicoat MAE剪切应力可控的旋转
14、式流变仪（Rheometrics SR5）：平板几何（ Plate plate geometry） 角频率： 1.6 rad/s21加入不同增塑剂对Kollidon VA 64粘度的影响10100100010000120140160180200220240温度 C粘度 Pa*sKollidon VA 64Kollidon VA 64 / PEG 1500 (9:1)Kollidon VA 64 / Lutrol F 68 (9:1)Kollidon VA 64 / Cremophor RH 40 (9:1)22比热容是衡量热能的尺度，需要以一定的温度间隔提高单位质量某物质的温 度。 =KgJ
15、THcPP测定比热容有助于使用者设计螺旋 结构。比热容 (cP)23比热容 (cP)cP J/g*K Kollidon VA 641,634 Kollidon 12PF1,74 Kollidon 301,573 Kollidon 90F1,563 Kolldion SR1,857 Kollicoat IR2,34 Kollicoat MAE1,694 Lutrol F1272,11124低于饱和浓度的固体溶液具有更大的配方调整空间低于饱和浓度的固体溶液具有更大的配方调整空间聚合物特性的影响聚合物特性的影响玻璃转变温度玻璃转变温度(Tg)熔融粘度熔融粘度增溶能力增溶能力易处理性易处理性配方的物理稳定性配方的物理稳定性配方的化学稳定性配方的化学稳定性增塑剂增塑剂吸湿性吸湿性25聚合物与API的热稳定性热熔挤出热熔挤出?80 150C / 0.5 5 m
