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1、LOGO硝酸酯的药理学特性 及其在心血管疾病中的应用内 容 提 要1234硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位硝酸酯类药物的药理特性长效硝酸酯药物长效硝酸酯药物-依姆多的治疗优势依姆多的治疗优势硝酸酯类在临床应用中的主要问题1846年 第一次合成NTG用于合成炸药1867年 第一次应用亚硝酸异戊酯吸入缓解心绞痛急性发作（Lancet July27,1867）1879年 第一次用NTG缓解心绞痛急性发作（Lancet Jan128,1879）1950年 第一个新合成的硝酸酯分子结构ISDN在瑞典上市 1970年 新适应症心力衰竭、心肌梗塞1978年 第一个5-ISMN ”elantan ” long
2、 上市古老的药物古老的药物 百年的历史百年的历史v1980年 发现新的硝酸酯药理作用:抑制血小板聚集;改善血粘度;改善缺血所致的心肌代谢异常;抑制血管平滑肌增生等.v 1987年 发现硝酸酯细胞水平的作用机理：NO供体药物v 1992年 被美国Science杂志选为当年的明星分子(Molecule of the year)v 1998年 NO的研究获”诺贝尔生理医学奖“v 1999年 德国柏林举行“硝酸酯-120年”大会v 2010年 心血管分会组织主委、专家编纂的硝酸酯药物临床应用的中国专家共识。古老的药物古老的药物 百年的历史百年的历史硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体有机硝酸盐R-O-N
3、O2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（内源性）NO受体鸟苷酸 环化酶GTPcGMP与巯基-SH结合血管平滑肌细胞内 Ca2+内皮细胞亚硝基硫醇（外源性）血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化谷胱甘肽转移酶的催化 抑制抑制 Ca2+ 内流减少细胞内 Ca2+释放增加细胞内 Ca2+排出硝酸酯血液动力学效应平滑肌细胞舒张 扩张血管降低前负荷降低后负荷血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力tPCP / PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量静脉扩张静脉 容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳O2平衡O2 消耗O2 供应PCP = Pulmonary capillary pressure
4、PAP = Pulmonary arterial pressureO2供应PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure抗心肌缺血治疗的原理扩张动脉扩张动脉降低降低 动脉阻力动脉阻力降低后负荷降低后负荷降低降低 交感兴奋性交感兴奋性降低心率降低心率 和心肌收缩力和心肌收缩力降低心脏负担降低心脏负担左心室右心室舒张舒张 冠状动脉冠状动脉改善改善 冠脉血供冠脉血供扩张静脉扩张静脉降低降低 静脉回流静脉回流降低前负荷降低前负荷大中小容量血管扩张： - 回心血量下降- 心室容积下降- 左心室灌注压、收 缩压下降-
5、 心室壁张力下降（ 心肌需氧量的决定因 素）- 心肌前负荷下降心肌氧需求量硝酸酯剂量依赖性的血管舒张 效应冠脉输送血管扩张 ：- 有利于血液向缺血 区的流动，增加灌注与 供氧- 扩张侧枝血管- 有利于血液经侧枝 更多地分流至缺血区- 避免“窃血”现象血液重分布 改善缺血区灌注阻力小动脉扩张 :- 心脏后负荷下降- 心肌氧需求量进一 步下降（MVO2） 伴随的负效应- 反射性心动过速和 心肌收缩力增加- 增加氧耗量系统收缩压 局部血管阻力静脉 (容量血管)动脉 (传导血管)小动脉 (阻力血管)基线基线硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉大剂量扩张动脉大剂量扩张动脉硝酸酯剂量效应关
6、系硝酸酯类药物的分类及代表v 硝酸甘油（Nitroglycerin, NTG） v 二硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate, ISDN ）：消心痛，异舒吉（注射液） v 单硝酸异山梨酯（Isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德 脉宁、异乐定 v 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET ）：已很少应用OO - NO2O O2N - OOO - NO2O H - OOO - HO O2N -OIsosorbide dinitrateIsosorbide-5-mono- nitrateIsos
7、orbide-2-mono- nitratet1/2=5ht1/2=2h二硝酸异山梨酯（ISDN）及其代谢CH2 - O - NO2CH - O - NO2CH2 - O - NO2GTN硝 酸 甘 油 二 硝 酸 异 山 梨 酯 5 单 硝 起 效 时 间1-3 min s.l.1-5 min s.l.15-30 min oral. 10-15 min oral消 除 半 衰 期 2 - 4 min 3040 min 45 h 首 过 代 谢 强有无生物利用度1 oral2030 oral 100 oral 55% t.d.s. 100 i.v. 4060 s.l. 活 性 代 谢 产 物
8、无2-ISMN，5-ISMN无脂 溶 性 剂 型 口服、舌下、贴膜 、静脉、外用膏口服（速释） 舌下、静脉 喷雾剂口服 口服缓释代表药物的药代动力学特点比较心肌 缺血 综合征心绞痛、无症状性心肌缺血、 急性心肌梗塞、冠状动脉痉挛 (ACS)控制 血压高血压急症、围手术期高血压、 老年收缩期高血压心力 衰竭急性心力衰竭、与地高辛和（或 ）利尿剂合用治疗慢性心力衰竭其他抗血小板作用、改善心室重构硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2003-2006-2007ACC/AHA /ESC/心血管学分会 中华心血管病杂志编委会硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位v药物治疗：预防MI
9、和死亡，减轻症状的药物推荐- 舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作 (I-B)- -阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状 (I-B)- 单用-阻滞剂效果不佳时合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B)- 若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代 (I-C) AHA/ACCAHA/ACC Guidelines GuidelinesAHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B) 当不能耐受-受体阻滞剂或-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸酯类(I-C)或尼
10、可地尔(I-C)作为减轻症状的治疗药物 当-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)(2006 ESC/中华心血管分会2007)慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2006 ESC/中华心血管分会2007) 当使用长效钙拮抗剂单一治疗或联合受体阻滞剂治疗效果不理想时，将长效钙拮抗剂换用 或加用长效硝酸酯类或尼可地尔，使用硝酸酯 类，应注意避免耐药性产生 (IIa-C).1818治疗急性心力衰竭的血管扩张剂血管扩张剂适应症剂量主要副作用其他硝酸甘油肺淤血/水肿 起始20 g/min， 低血压， 连续用药 5-单硝酸盐血压90mmHg 头痛 时耐药
11、二硝酸异 肺淤血/水肿 起始1mg/h 低血压 连续用药 山梨醇酯 最大10mg/h 头痛 时耐药 硝普钠高血压HF 肺淤血/水肿0.3-5g/kg/min低血压， 敏感性低 异氰酸盐 中毒 脑钠素*肺淤血/水肿 冲击量2g/kg+低血压 0.015-0.03g/kg/min * ESC国家限制使用 最大200 g/min血压90mmHg血压90mmHg血压90mmHg2008年ESC急性心力衰竭临床指南2009 ACC/AHA 成人心力衰竭诊疗诊疗 指南I I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I II
12、IaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIII对对于已经经服用ACE抑制剂剂和受体阻滞 剂剂而心衰症状持续续存在的LVEF降低患 者可加用肼肼屈嗪嗪和硝酸酯类药物。I I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIII 对于接受ACE抑制剂、受体阻滞剂 加利尿剂最佳治疗情况下仍有中重度 症状的非裔美国心衰患者，建议联用 肼屈嗪和硝酸酯类药物以改善
13、预后。 新建议议无变变化硝酸酯类对晚期心衰患者的使用建议在许多临床情况下需要加用血管扩张剂: 对于血压不低、 利尿剂和标准口服药物治疗 （如维 持此前的心衰用药若适用）后效果不佳、充血性 症状持续的患者，可加用静脉血管扩张剂 （如硝普钠 、 硝酸甘油或奈西利肽） 。无论使用何种药物，医生应确保实际的血管内容 量是充足的，患者的血压能够耐受扩血管药物。对住院患者的使用建议(新内容)2009 ACC/AHA 成人心力衰竭诊疗诊疗 指南v合并高血压、冠脉缺血或明显二尖瓣反流的 心衰患者是使用硝酸甘油静脉制剂的理想人群 。然而，硝酸甘油具有快速耐受性，高达20%的心 衰患者可发生硝酸甘油抵抗， 甚至在
14、大剂量时。2009 ACC/AHA 成人心力衰竭诊疗诊疗 指南硝酸甘油可同时扩张静脉和动脉的硝普钠能降低前负荷和 后负荷，也能扩张肺血管。 相关的疗效证据有限， 通常需要进行有创性血流动力学血压监测。 v硝普钠有可能引起显著的低血压，一般在监护状态 下使用； v长时间静脉输注硝普钠会导致硫氰酸盐中毒，尤其 有肾功能不全时。 v硝普钠对于伴高血压或重度二尖瓣反流合并左心室 功能不全的严重充血性心衰患者可能有效。硝普钠2009 ACC/AHA 成人心力衰竭诊疗诊疗 指南2010年我国急性心力衰竭诊诊断和治疗疗指南指南强调: 血压正常而伴低灌注状态或有明显淤血且尿量显 著减少的患者应尽早应用。小心控
15、制药物剂量和速度，合适的剂量应使平均 动脉血压降低10mmHg左右，需防止血压过度下降, SBP降低至90100mmHg以下应减量或停用。 常用的种类有硝酸酯类（硝酸甘油、二硝酸异山 梨酯）、硝普钠、乌拉地尔以及rhBNP（新活素）。血管扩张剂 在急性心衰治疗中重要地位但应应注 意 硝酸酯类临床应用中的主要问题硝酸酯类临床应用中的主要问题不 良 反 应耐 药 性反跳现象不良反应硝酸酯类药物头痛头晕低血压心率 加快恶心1.搏动性头痛：与脑血管扩张有关，连续用或减量可减轻；-颅高压不宜用 2.低血压：与血管扩张有关，小剂量开始；坐/卧位用药，偶有昏厥，平卧、下肢抬高； -血容量不足不宜用 3.心率加快：血管扩张后反射性心率；减少剂量或加用阻滞剂可减轻；-血容量不足，低血压不宜用不良反应及合理用药 表现：原用剂量不能控制发作,需要增加剂 量才能获得同样的治疗效应或随时间对于固 定剂量的治疗反应减低. 多见于静注、口含、贴片，且有交叉耐受 性，但口服、软膏较少发生。耐 药 性硝酸盐耐药性机制假说1、血容量扩张学说:长期容量抵消前负荷降 低，但使用利尿剂无效 2、SH基耗竭学说:细胞内胱氨酸释放SH环鸟 甘酶NO，但NO氧化SH。 3、神经激素激活学说: RAAS系统反向调节 4、自由基氧化NO:其中血管紧张素是重要
