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1、 - 1 - 天然天然抗癌药物紫杉醇的全合成抗癌药物紫杉醇的全合成 李力更 吴 明 史清文* （河北医科大学药学院天然药物化学教研室，河北 石家庄 050017） 摘摘 要要：紫杉醇为为著名的抗肿瘤天然产物，来源有限，化学合成是制备紫杉醇的可能途径之一。本文综述了目前已公开报道的 6 条全合成紫杉醇的路线。 关键词关键词：紫杉醇，全合成，二萜 Total Synthesis of Taxol LI Li-geng, WU Ming, SHI Qingwen* Department of Medicinal Natural Product Chemistry, School of Pharmac
2、eutical Sciences, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China Abstract: Taxol is one of the most important antitumor natural compounds. Chemical synthesis of taxol is a challenge for organic synthesis. The total synthesis of taxol were reviewed with respect to the skeleton constrction strat
3、egies. Key words: taxol, total synthesis, diterpenoid 由于紫杉醇（Taxol，1 1）1对乳腺癌和卵巢癌的神奇疗效、独特的抗癌机制、新颖的结构以及有限的自然资源， 从而引起全世界研究者的强烈关注。 许多合成化学家对紫杉醇复杂而新颖的结构非常有兴趣， 将合成紫杉醇看作是极富刺激的挑战， 且出于对商业利益的考虑，全世界范围内约有四十多个第一流的研究团队从事紫杉醇全合成研究工作， 实属罕见。 目前已有美国和日本的 6 个研究团队公开报道完成了具有各自特点的紫杉醇全合成路线，1994年 R. A. Holton 和 K. C. Nicolaou 几
4、乎同时宣告紫杉醇的全合成获得成功，1996 年 S. T. Danishefsky、1997 年 P. A. Wender、1998 年 I. Kuwajima 和 1999 年 T. Mukaiyama 也先后完成了紫杉醇的全合成工作。6 条全合成路线虽然各异，但都具有优异的合成战略，把天然有机合成化学提高到一个崭新的水平。 国外的专家也先后从不同的角度进行了一定的综述介绍2-6，国内也曾有不完全的综述报道7-8。我们在此将已公开报道的紫杉醇的全合成路线从合 成战略上进行总结分析，为有关专业研究人员提供一定的借鉴和启发。 1 全合成总体战略全合成总体战略 紫杉醇（1）由含有四个环的母核（Ba
5、ccatin III，2 2）以及一个带有酰胺等基团的苯丙酸酯侧链构成，母核中的四个环分别标记为 A、B、C、D，其中 A 环、C 环为六元碳环，B- 2 - 环为八元碳环，D 环为含氧四元环；此外还有十一个手性碳，是一个结构相当复杂的天然有机化合物（图图 1） 。 O1OHOCOPhHOAcOOHOAcOPhOOHNHPhO1234567891011 121314151617181920123HO2OHOCOPhHOAcOOHOAcO1234567891011 121314151617181920ABCD图图 1 紫杉醇和巴卡亭紫杉醇和巴卡亭 的结构的结构 Fig.1 Structures
6、of taxol and baccatin III 紫杉醇母核结构的全合成战略主要有两种： 线性战略，即由 A 环到 ABC 环或由 C 环到 ABC 环。会聚战略，即由 A 环和 C 环会聚合成 ABC 环（图 2） 。 +ABCACCAAABCCABC图图 2 紫杉醇全合成战略紫杉醇全合成战略 Fig.2 Strategies of total synthesis of taxol Holton 和 Wender 选择了直线法合成路线， Nicolaou、Danishefsky 和 Kuwajima 则选择了会聚法合成路线，而 Mukaiyama 采用了直线-会聚联合合成路线。在得到含有紫
7、杉醇母核结构的巴卡亭 III（Baccatin III，2）后，再通过酰化反应引入侧链从而完成了紫杉醇（1）的全合成。所有的合成路线都是通过若干步反应后得到含有紫杉醇的母核结构的化合物即Baccatin III（化合物 2） ，） ，最后再与 Ojima 内酰胺（-lactam，3 3）进行偶联反应9加上侧链，最终得到目标产物紫杉醇（图 3） 。 NOOTESPhBzBaccatin III+Taxol231图图 3 Ojima 偶联反应偶联反应 Fig.3 Ojima coupling reaction 2 全合成全合成路线分析路线分析 2.1 Holton 全合成路线全合成路线（1994）
8、 美国弗罗里达国立大学的 Robert. A. Holton 教授领导的研究小组从 1983 年开始进行紫杉醇全合成研究工作，历经十二年，于 1994 年成功完成了全合成10-12。Holton 法采用了由- 3 - A 环开始到 AB 环、然后到 C 环、最后到 D 环的的线性合成战略。 Holton 法以氧化绿叶烯（patchoulene oxide，4 4）做为其全合成的起始物，化合物 4 4 可通过简便的反应从绿叶烯（patchoulene）或藿香醇（Patchoulol）或龙脑（borneol）得到，其含有构建紫杉醇母核骨架 20 个碳原子中的 15 个。 化合物 4 4 在基团保护
9、条件下经历重排、 环氧化等反应得到醇的结构 （化合物 5 5） ， 进而构建成具有 AB 环系统的化合物 6 6， 然后通过 Chan重排和 Dieckmann 缩合反应将化合物 6 6 经过化合物 7 7 转化为具有 ABC 环系统的化合物 8 8，再通过一系列常规反应合成 D 环得到 baccatin III（2 2） ，将 2 2 其与化合物 3 3 反应完成侧链的连接最终得到紫杉醇（1 1） 。如果不计引入侧链反应而从起始物计，此路线经历 37 步，产率约为 0.1%。在此全合成路线中，Chan 重排反应是最关键的反应（图 4） 。 O45TBSOTESOO6TBSOTESO7OOOO
10、HTBSOTESO8OOOTMSOOOBaccatin IIITaxolNOOTESPhBz123OPhTBSOTESO9OOOOOPhOOHOHOTES图图 4 Holton 全合成路线全合成路线 Fig.4 Holtons total synthesis route 2.2 Nicolaou 全合成路线全合成路线（1994） 美国加利福尼亚大学圣迭戈分校 Kyriacos Costa Nicolaou 教授领导的研究小组 1994 年10 月报道了一条紫杉醇全合成的路线13-15。Nicolaou 法采用非常简明的会聚式合成战略，先分别得到含六元环的 A 环化合物和 C 环化合物， 然后通
11、过反应将 A 环与 C 环连接起来并形成在其中间的含有 8 元环的 B 环， 这样就得到了含有 ABC 环的化合物， 最后完成 D 环的构建并连接上侧链。 首先应用缩合反应、Diels-Alder 等反应分别得到了含 A 环和 C 环结构的化合物 1313 和1616， 然后通过 Shairo coupling 反应将 A 环与 C 环连接在一起构建含 AC 环结构的化合物 1717，再将化合物 1717 的 C9 和 C10 位氧化成二醛（化合物 1818） ，化合物 1818 经过 McMurry coupling- 4 - 反应得到了含 ABC 环结构的化合物 1919，然后再通过若干反
12、应完成 D 环的构建得到化合物2020，从而得到了 Baccatin III（2 2） ，最后再与 -lactam（3 3）反应连接上侧链而得到最终产物紫杉醇（1 1） 。此合成法路线最初原料为半乳糖二酸（Mucic acid） ，最终产率由此原料计算约为 0.01%。此合成路线最关键的步骤是形成 B 环时的 Shapiro coupling 反应（化合物 1313 与1616 的连接反应） ，母核中 ABCD 环骨架为由此反应的产物（1717）构建而成（图 5） 。 OAc +ClCNNNHSO2ArOTBS101112OO+OEtOHOTPSOOHCOOO14151613 +16TBSOO
13、HHOTPSOOOHOOOOOOOO1718OOOOHOOHHOOOTESOOOAcOHOOOHTaxol1Baccatin III21920OTBS13LiPhPhPhPh3图图 5 Nicolaou 全合成路线全合成路线 Fig.5 Nicolaous total synthesis route 2.3 Danishefsky 全合成路线全合成路线（1996） 在 Holton 和 Nicolaou 取得紫杉醇全合成成就两年后，美国哥伦比亚大学化学系 Samuel J. Danishefsky 教授领导的研究小组也公开发表了一条紫杉醇全合成路线16。 与 Nicolao 法全合成路线有许多
14、类似之处， 如先分别得到含 A 环和 C 环的化合物， Danishefsky 法也归入“会聚式”全合成策略。Danishefsky 法最主要的不同点是在开始阶段就在 C 环上引入含氧 D 环，得到含 CD 环化合物， 然后再连接上 A 环， 最后再完成八元 B 环的构建从而得到 ABCD 环。Danishefsky 法路线的关键是对 C-4 位的羟基采用了苄基进行保护而非乙酰基，因此可避免邻位基团的参予干扰。 制备 CD 环体系 （化合物 2222） 是通过 Wieland-Mischer 酮 （化合物 2121） 为起始物完成的，化合物 2121 作为较易得到手性化合物决定了以后反应产物以
15、及最终产物紫杉醇的立体构型。化合物 2222 与含 A 环的化合物 2323 连接得到含 A-CD 环的化合物 2424。 化合物 2424 再利用分子内- 5 - 的 Heck 反应环合成 B 环从而得到含 ABCD 环的化合物 2525，再通过进一步的氧化等反应得到化合物 2626，2626 最终通过适当的氧化等反应转化 Baccatin III（2 2）和紫杉醇（1 1） 。在最后引入侧链时也采用了 Ojima coupling 反应（图 6） 。 OOOHOBzOTBSMeOMeOOOTMS CNLiOMeMeOOTBSOBzOOHOHOTBSOOOHOOBzOTESHOOAcOOH
16、OCOC6H5Baccatin IIITaxolNOOTESPhBz122122232425263图图 6 Danishefsky 全合成路线全合成路线 Fig.6 Danishefskys total synthesis route 2.4 Wender 全全合成路线合成路线（1997） 美国斯坦弗大学 Paul A. Wender 教授领导的小组研究的紫杉醇全合成路线17,18类似Holton 路线，采用了直线合成战略，即由含 A 环化合物合成含 AB 环化合物，然后构建含ABC 环化合物，最后完成 ABCD 环的合成。 将天然产物蒎烯（pinene）的氧化物 verbenone（化合物 2727）为起始原料，化合物 2727 含有 A 环结构且可提供紫杉醇母核骨架中 20 个碳中的 10 个碳原子。经过若干步反应将 2727 转化为化合物 3131，再将 3131 转化为化合物 3232，完成了 AB 环的构建。然后通过在 C-3 位上设计的反应以及氧化反应得到化合物 3434
