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1、水系统设计、确认及日常监控水系统的构成及原理水系统的设计水系统的确认与监测目 录水系统概述 水在制药工业中是应用最广泛的工艺原料，用做药品的组成成份、溶剂、稀释剂等。 制药用水作为制药原料，各国药典定义了不同质量标准和使用用途的工艺用水，并要 求定期检测。 水是良好的溶剂、尤其是纯化水和注射用水，具有极强的溶解能力和极少的杂质， 广泛用于制药设备和系统的清洗。 各个国家和组织的GMP将制药用水的制备和储存分配系统视为制药生产的关键系 统，对其设计、安装、验证、运行和维护等提出了明确要求。 其它原料、辅料、包装材料是按批检验和放行的，而作为原料的制药用水通常是通 过管道连续流出的，随时取用的，其
2、微生物属性等质量指标通常无法连续地实时检 测到。 通常是先使用到产品中， 若干天后才能知道其微生物指标是否合格。水系统生产 质量的稳定性和一致性，是各国药品监管部门和制药企业共同关注的重大问题。 水极易滋生微生物并助其生长，微生物指标是其最重要的质量指标，在水系统设 计、安装、验证、运行和维护中需采取各种措施抑制其生长。 法规要求工艺用水在药品生产质量管理规范2010修订版通则和附录中有如下要求：药品生产质量管理规范（2010年修订） 第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准 及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。 第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监
3、测，并有相应的记录。 药品生产质量管理规范（2010年修订） 无菌药品附录 第四十九条 无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最 终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。 药品生产质量管理规范（2010年修订） 原料药附录 第十一条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。 药品生产质量管理规范（2010年修订） 中药制剂附录 第三十一条 中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制 剂的提取用水应当采用纯化水。 定 义工艺用水在中国药典2010版附录中，有以下几种制药用水的定义和应用范围： 饮用水：饮用
4、水： 为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准生活饮 用水卫生标准。 纯化水：纯化水： 为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。不含任 何添加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。 注射用水：注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒 素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。 灭菌注射用水：灭菌注射用水： 本品为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。药品生产药品生产无菌生产注射用水无菌生产纯化水中药饮用水清洁用水初洗饮用水终洗同药品生产实验室用水有GMP要求
5、同药品生产没有GMP要求根据实际需要ISPE 指南第4卷Water & SteamSystems 用水选择决策树总结工艺用水制药工艺用水选择药品生产药品生产用途用途最低水质最低水质 要求要求器械生产用途器械生产用途1 、制备纯化水 2 、口服剂瓶子初洗 3 、设备、容器的初洗 4 、中药材、中药饮片的清洗、浸泡和提取饮用水主要用于设备冷却、某些零部件、工位器 具清洗等1 、制备注射用水（纯蒸汽）的水源 2 、非无菌药品直接接触药品的设备器具和包装 材料最后一次洗涤用水 3 、注射剂、无菌药品瓶子的初洗 4 、非无菌药品的配料 5 、非无菌原料药精制纯化水零部件的清洗、生产工艺用冷却水、工位 器
6、具清洗、工作台面清洗、消毒液配制、 内包装清洗以及作为配料水等 骨科植入物医疗器械、宫内节育器、体外 诊断试剂等1 、无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次 精洗 2 、注射剂、无菌冲洗剂配料 3 、无菌原料药精制 4 、无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的 最后清洗用水注射用水主要用于与药液直接接触的零配件的末道 清洗、配料用水、储水器、内包装清洗等； 注射器等一次性使用无菌医疗器械、血管 内支架等植入性医疗器械、填充材料、同 种异体医疗器械、动物源医疗器械等1 、无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其 他物品需进入无菌作业区的湿热无菌处理 2 、培养基的湿热灭菌纯蒸汽无菌处理、湿热灭菌工艺
7、用水检验项目纯化水注射用水 酸碱度符合规定 pH5-7 硝酸盐0.9m/s,不高于3m/s（在用水高峰时段，短时间内回水流速低于0.9m/s也是可以接受。）排净能力:适当的坡度0.5%-1% 、尽可能减少死角（3D）光滑清洁的内部表面状态Ra0.8 0.6，表面钝化(合理成本的范围0.41微米)管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304保温护套，非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套。水系统的确认与监测安装确认管道定期排水、排水管路应有物理空气隔断、定期消毒维持系统正压、确保系统没有泄漏（系统防止微生物污染的一个手段）取样点设置应有代表性不合格水排放非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、过热水
8、、80 以上 水、化学清洗（过氧化氢5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，过氧乙 酸1%）、化学钝化等方法按经过验证的周期对系统定期消毒。水系统的确认与监测在有些条件下，采用不锈钢可能是不利的，比如软化器附近，由于有 盐溶液的存在，会加快不锈钢的腐蚀。 安装确认盲管无盲官管和无死角水系统的确认与监测建议而不是绝对的“要求”。 0D阀门安装确认阀门截止阀浮球阀球阀截止阀蝶阀蝶阀罐底阀隔膜阀隔膜阀放气阀水系统的确认与监测卫生球阀在制药用蒸汽系统中可以使用安装确认水泵卫生泵结构合理，材料合理，易于清洗、维护，并与选定的消毒方法相适应 例如：外密封、最低点排放、开式叶片、316L材料离心式水泵应该变
9、频控制，以实现回水流速的要求安装在系统最低点45度排水角度，蒸汽在线灭菌后泵体上部不积存气体 (SIP)；最好不安装在线备用泵，如果在线备用建议备用泵低速运行，有一 定流速流过备用泵，并两泵定时切换水系统的确认与监测安装确认水泵气室45度水系统的确认与监测北京齐力佳安装确认焊接人工TIC焊接(厚度0 3 mm) 机械自动TIG轨迹焊接水系统的确认与监测安装确认焊接手 工 焊 接 的 缺 陷水系统的确认与监测安装确认焊接自动轨迹焊接的优点通过试验确定标准的焊接参数，连续焊接能够保证质量；全封闭焊接头同时保护内外两侧；通常不需要填充材料；可将人为失误减至最少。 管道焊接要有记录，手工焊接100%，
10、自动焊接20%成像记录焊工要有焊工证书并存档水系统的确认与监测惰性保护气体纯度对焊接管道的影响氩气保护焊接的变色区 残余氧含量的影响氮气、氢气保护焊缝的变色区 残余氧含量的影响水系统的确认与监测安装确认坡度管道的坡度要求 管道安装必须保证所有管内的水都能排净； 坡度一般规定为管长的0.3% ，对注射用水 （WFI)和纯化水（PS）管道均适用； 管内如有积水，必须设置排水点或阀门； 注意：排水点数量应尽量做到最少；水系统的确认与监测安装确认清洗水系统的确认与监测安装确认清洗材料表面粗糙度与清洗时间的关系水系统的确认与监测安装确认管路处理配管系统的化学清洗与防腐蚀处理 化学清洗 可先用浓度为10%
11、的Na3PO4在70下循环30分钟 (去污）、2%浓度的硝酸在常温下循环30分钟（除 锈），然后自来水冲洗，再用无盐水冲洗至进出 口PH相等，并对系统进行清洗消毒，降低内毒 素。最后用纯蒸汽121， 30分钟灭菌后使用。水系统的确认与监测CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO Fe Cr Cr 钝化后管道表面 Fe FeFeFeFe FeFeFe安装确认管路处理Cr Fe CrCr Cr Cr Cr Cr焊缝无钝化保护层CrO 钝化保护层不锈钢管道的内壁纯化： 制药用水和纯蒸汽系统通常由不锈钢材料建造，保持不锈钢材料不被纯度很高的 水腐蚀非常重要，尤其在焊接部位
12、，受焊接热影响区合金损失、表面粗糙度被破 坏、甚至拉应力的存在等多方面影响出现腐蚀的可能性更大，因此需要进行钝化。 钝化是在进行化学清洗后，使用酸性溶液的作用下去除一部分铁离子，增加铬/ 钼含量占比，并行成铬钼的氧化层（也就是钝化膜）来达到目的。 水系统的确认与监测安装确认制水设备的安装确认水系统的确认与监测运行确认 执行启动，检查公用工程（间接影响系统或无影响系统），供电， 泵运转，以及泵的调整和润滑检查； 依据系统设计检查有足够的流体流量，喷淋球的运行检查，制备 系统的原水流量，质量，压力和温度； 水处理设备的运行，例如启动、关机、报警、开关、连锁工作正 常（进行这些活动时，应注意通常的方
13、式是先从前到后单体设备 依次启动检查合格，再联合启动，尤其注意对于制药用水系统来 说一些前级设备如果不正常，其产物进入下级可能导致无法预计 的结果）。这部分内容也可以在FAT中进行； 在制药用水系统中的加热/冷却换热器运转正常； 检查和保证系统的安全措施工作正常，例如安全阀、急停开关、 压力容器、电气、机械安全等等。适用许可证制度的情况，应检 查许可证。 水系统的确认与监测运行确认水的制备水的制备 应该测试制水系统在峰值需求状况下仍能提供满足技 术要求的水，并且测试在设计要求的流量范围内都能 连续提供符合可接受标准的水。 通常此测试在PQ之前，此测试提供了在最大最小极端 条件下运行不会对产品水
14、水质造成不利影响的先期保 障。 长期的水质测试在PQ阶段进行。水系统的确认与监测运行确认水的分配水的分配 需要测试，在各个用水点不同用水量的条件下，分配系 统能保持生产一定量产品水的能力。 此测试的目的是保证在假定的最差的运行状况下，也不 会出现回水流速低于最低可接受流速，或者出现系统局 部压力下降到不可接受的压力，因为诸如此类的问题都 有导致水质污染的潜在风险。 验收标准是水分配系统在峰值用量时，所有使用点保持 预定义的最小压力，测试中需要确认循环管路处于湍流 状态（通常采用确认回水流量的方法）。水系统的确认与监测运行确认温度保持温度保持 注射用水系统通常设计成热系统，保持管道和储罐处于 持
15、续消毒状态。其他系统例如纯化水系统可能是定期用 升温消毒的方式，而平时水系统温度不受控制或温度处 于较低的温度运行。 如果需要采用热消毒，或者有运行温度的要求，要在适 当的位置安装温度检测装置。 水系统的确认与监测运行确认 取样取样 以证明水质的变化是符合每个工艺步骤应该取得的结果。 通常试运行期间的取样相对简单，只是用于判断系统能 按设计运作。 对于不锈钢的系统需要清洗和钝化，取样应该在清洗和 钝化的工作完成之后进行，否则取样是没有意义的。 水系统的确认与监测性能确认目的是整合制水系统运行所需的程序、人员、系统、材 料，证明系统能持续满足URS 提出的水质要求。 为了建立合理的取样策略，“理解工艺”是必须的。取样 的位置和取样的频率取决于系统设计和测试的阶段。品质标 准取决于要满足哪一个药典，要满足哪国药典通常取决于药 品要销售到哪里。通常，所有的用水点应该以某种定期或轮流的方式取样 化验微生物特性。水系统的确认与监测性能确认 取样程序一般分为三个阶段： 阶段1和阶段2测试通常为短期、高频率测试。阶段1确保系统在 进入性能确认测试阶段前是在控制之下的。阶段2是性能确认测 试的第1个阶段。 阶段3是保持PQ测试阶段完整一年的测试数据。 影响取样频率的重要考虑因素包括： 使用点的关键程度。 通常健全的系统设计能够抵消一些频繁取样的要求。 有些使用点非常复杂，就可能导致更多失败的
