药品GMP检查员培训课件 6、无菌药品的GMP检查—上海张华

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1、CCD药品认证管理中心无菌药品的GMP检查上海市食品药品监督管理局认证审评中心 张 华药品认证管理中心提纲v无菌药品及特性 v无菌药品GMP管理的基本原则v无菌药品生产管理的要点 v无菌药品的GMP检查要点2010-122010-122 2药品认证管理中心无菌药品及特性 v无菌药品 一般指没有活体微生 物存在的药品 v特性 无菌 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒 高纯度2010-122010-123 3药品认证管理中心实施GMP的目的v确保持续稳定地生产出合格的药品 适用于预定用途 符合注册批准要求和质量标准v最大限度减少药品生产过程中的风险 污染 交叉污染 混淆和差错2010-122010-

2、124 4药品认证管理中心确保产品质量与一致性的 控制总策略产品质量 与一致性质量标准研发过程中确定产品完整特性实施GMP （适合的厂房、经验证的生产工艺和测试方法、 原料检测、中控检测、稳定性检测等）2010-122010-125 5参考ICH Q6A药品认证管理中心无菌药品GMP管理的基本原则v为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的 生产应有各种特殊要求。 v这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培 训及其工作态度。 v质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精 心制订并经验证的方法及规程进行。 v产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式 的最终操作或成品检验。引自

3、EC GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE,REVISION TO ANNEX 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products, London, 21 September 20052010-122010-126 6药品认证管理中心无菌药品生产管理的要点 v生产加工的每个 阶段（包括灭菌 前的各阶段）都 必须采取预防措 施，以尽可能降 低污染2010-122010-127 7药品认证管理中心小组讨论v有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？ v有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内 毒素有影响？ v有哪些方面的因素会对产

4、品的可见异物或不 溶性微粒有影响？2010-122010-128 8药品认证管理中心无菌保证系统v定义为保证产品无菌状态而采取的所有措施引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE, 25 September 2007, PIC/S2010-122010-129 9药品认证管理中心最终灭菌产品的无菌保证系统v 产品设计 v 原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下 的控制 v 控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需 要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔 离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序 v 防

5、止已灭菌和未灭菌产品的混淆 v 保持产品的完整性 v 灭菌工艺 v 包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、 书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、 预防人为差错、验证校验等引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE, 25 September 2007, PIC/S2010-122010-121010药品认证管理中心无菌药品的GMP检查要点v应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检 查 v现场检查 了解厂房、设备、工艺、关键操作 核对相关规程和记录 记录需要进一步核实的信息 v文件检查 核查验证文件 抽查相关规程和记录2

6、010-122010-121111药品认证管理中心小组讨论v假如你在检查一家 最终灭菌的小容量 注射液生产企业， 在洗安瓿和隧道烘 箱干热处理工序， 你会问哪些问题？2010-122010-121212药品认证管理中心小组讨论v假如你在检查一 家粉针剂的生产 企业，可通过观 察窗看到无菌灌 装间，你会问哪 些问题？2010-122010-121313药品认证管理中心小组讨论v假如你在检查一 家最终灭菌的大 容量注射液生产 企业，正在灭菌 间检查，你会问 哪些问题？2010-122010-121414药品认证管理中心小组讨论2010-122010-121515药品认证管理中心厂房的检查要点v厂房

7、布局和建造 v洁净度级别的标准 v关键操作区的空气流向 v洁净区的压差 v洁净区的清洁和消毒 v环境监测（包括动态监测） vHVAC系统的维护和监控2010-122010-121616药品认证管理中心洁净度级别的标准WHO （GMP）美国 （209E）美国 （习惯分类）ISO/TC （209）EEC （GMP）中国 新版GMPAM3.5100ISO 5AABM3.5100ISO 5BBCM4.510 000ISO 7CCDM6.5100 000ISO 8DD2010-122010-121717药品认证管理中心洁净度级别的标准（药品GMP2010版）vA级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、

8、敞口注射剂瓶 的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作 台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区 域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有 数据证明单向流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 vB级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 vC级和D级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。2010-122010-121818药品认证管理中心洁净度级别的标准（药品GMP2010版）2010-122010-121919洁净洁净 度 级别级别悬悬浮粒子最大允许许数/立方米静态态动态动态0.5m5m0.5m5

9、mA级级352020352020 B级级3520293520002900C级级3520002900352000029000D级级352000029000不作规规定不作规规定各级别空气悬浮粒子的标准 药品认证管理中心洁净度级别的标准（药品GMP2010版）洁净洁净 度 级别级别浮游菌 cfu/m3沉降菌 （90mm） cfu /4小时时表面微生物接触碟 （55mm） cfu /碟5指手套 cfu /手套A级级1111B级级10555C级级1005025D级级200100502010-122010-122020洁净区微生物监测的动态标准 药品认证管理中心浮游菌采样仪2010-122010-1221

10、21MERCK MAS-100Millipore 药品认证管理中心小组讨论v如何判断无菌药品各项生产操作所对应的 环境洁净度等级是否合理？2010-122010-122222药品认证管理中心小组讨论v应根据以下因素综合考虑判断 产品特性 工艺 设备 2010-122010-122323药品认证管理中心最终灭终灭 菌产产品生产产操作示例（药品GMP2010版）C级级背景下 的局部A级级高污污染风险风险(1)的产产品灌装（或灌封）C级级产产品灌装（或灌封） 高污污染风险风险(2)产产品的配制和过滤过滤 眼用制剂剂、无菌软软膏剂剂、无菌混悬剂悬剂 等的配制、灌 装（或灌封） 直接接触药药品的包装材料

11、和器具最终终清洗后的处处理D级级轧轧盖 灌装前物料的准备备 产产品配制和过滤过滤 （指浓浓配或采用密闭闭系统统的稀配） 直接接触药药品的包装材料和器具的最终终清洗2010-122010-122424药品认证管理中心非最终灭终灭 菌产产品的无菌生产产示例（药品GMP2010版）B级级背景 下的A级级处处于未完全密封状态态下产产品的操作和转转运，如产产品灌装（或灌封 ）、分装、压压塞、轧轧盖等 灌装前无法除菌过滤过滤 的药药液或产产品的配制 直接接触药药品的包装材料、器具灭灭菌后的装配以及处处于未完全密 封状态态下的转转运和存放 无菌原料药药的粉碎、过筛过筛 、混合、分装B级级处处于未完全密封(1

12、)状态态下的产产品置于完全密封容器内的转转运 直接接触药药品的包装材料、器具灭灭菌后处处于密闭闭容器内的转转运和 存放C级级灌装前可除菌过滤过滤 的药药液或产产品的配制 产产品的过滤过滤D级级直接接触药药品的包装材料、器具的最终终清洗、装配或 包装、灭灭菌2010-122010-122525药品认证管理中心关键操作区气流方向示例2010-122010-122626MMSCIP灭菌接触部0.4520% m/sGrade”A”Grade”B”药品认证管理中心关键操作区气流方向示例2010-122010-122727MMSCIP灭菌直接包材 接触部0.4520% m/sGrade”A”Grade”B

13、”操作者不能进 入Grade”A” 区域。使之不受 操作者的 呼吸影响 。药品认证管理中心环境监测v考虑以下方面 洁净度级别 空调净化系统验证中获得的结果 风险评估 v合理确定取样点的位置 污染风险分析 每个位置与工艺的关系 对人流和物流有良好理解 强调产品存在风险的区域2010-122010-122828药品认证管理中心国内企业常见缺陷v采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与 有菌的操作区未完全分开 v冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无 菌区进入无菌区，带来微生物污染风险 v无菌区设水池及洁具间，或设地漏 v无菌区设单独的废物区 v洁净区压差监控不到位 采用最终灭菌工艺生产的灌装

14、间倒压差 v厂房有重大变更，不做确认和验证2010-122010-122929药品认证管理中心设备的检查要点v适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌 v尽可能采用密闭系统 v合理布置和安装 v关键参数控制和记录仪表的校准 v设备的确认、维护和维修 v设备的清洁、消毒或灭菌 共用设备应有防止交叉污染的措施 v设备应在确认的范围内使用2010-122010-123030药品认证管理中心国内企业常见缺陷v储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器 v与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否 符合生产要求 v灭菌和冻干设备管理不到位 温度探头或控制仪未校准 温度探头损坏维修不及时 v（干热、湿热）灭

15、菌、冻干设备无自动记录装置 v（干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档 v未使用联动生产线，采用单机灌封2010-122010-123131药品认证管理中心生产用水的检查要点v水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应 能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行 不应超越其设计能力 v注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生 物生长 v水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况 应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测 结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档2010-122010-123232药品认证管理中心国内企业常见缺陷v注射用水和纯化水标准不符合药典标准 工艺用水未做微生物限度的检

16、测 v注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜 过滤法 v采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物 限度，过滤的样品量不足 v注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理， 不能反映系统保持65以上循环 v未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素2010-122010-123333药品认证管理中心生产工艺检查要点（一）v配制工序 操作区的设置和洁净度级别 配制设备的选型 配料处方 称量操作 称量记录 防止污染和交叉污染的措施2010-122010-123434药品认证管理中心国内企业常见缺陷v配制工序 提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装 区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊 和HVAC系统 称量操作位置的正上方安装高效空气层流 不注意物料称量的先后顺序 整包装的物料不称量即投料 不按照规定的处方配制 称量记录不完整 操作区域受到活性炭污染2010-122010-123535