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1、 1 5 4 中国糖尿病杂志 2 0 0 9年第 1 7 卷第 2期C h i n J Di a b e t e s ， F e b r u a r y 2 0 0 9 ， Vo l 1 7 ， N o 2 铁代谢与糖尿病并发症相关性的研究近况 冯 烨李成江 【 关键词】 铁代谢 ； 糖尿病大血管并 发症 ； 糖尿病肾病； 糖尿病神经病变 d o i ： 1 0 3 9 6 9 j i s s n 1 0 0 6 6 1 8 7 2 0 0 9 0 2 0 2 6 近年来大量实验 、 临床以及流行病学 资料显示体 内铁负 荷超载与糖尿病 有密切关 系。一份体 检 资料显示 健康 人群 中铁蛋
2、白升 高 与 2型糖 尿 病 ( T 2 D M) 发 病 风 险 率显 著 增 加 1 。在对糖耐量不同程度受损 的人群研究后 发现 ， 铁蛋 白 的含量 T 2 D M 患者I G T者 糖耐量 正常伴一 级亲 属家族 史者 正常对照 者。这 说明铁 在糖尿 病发病 进程 中有 相 当 重要 的地位 。目前关 于铁代 谢异常 与 T 2 D M 发病 的相关 性 已得到许多学者 的认 同。本 文就铁代 谢异 常与糖 尿病 并 发症 的相关性做一综述 。 一、铁 与糖尿病大血管并发症 许多临床研究 表明 T 2 D M 患 者血管 功能障碍 与铁代 谢 异常相关 ， 在去铁治疗 后 随着 铁
3、代 谢异常 程度 的减轻 ， 动 脉 平滑肌增生及舒 张功能减退可部分缓解 ， 内皮 细胞功能 障碍 也可改善 。尽管 现有研究 还不 能详细 解释 铁在糖 尿病 大 血管病变中的具体参与机制 ， 但 已明确有催化作 用的铁能 产 生活性氧簇( R O S ) ， 并能使低活性 自由基转变为 高活性 自由 基 ， 特别是通过 F e n t o n反应产生羟基 。高活性 自由基及其他 氧化产物是损伤 血管舒 张及引起 内皮细胞 内生 性抗 氧化 剂 缺失的主要 因子 。同时铁和 R OS可作 为生长 因子促 进血 管 平滑肌增 生， 在动脉硬化 粥样斑块 形成 过程 中 ， 铁蛋 白基 因 表
4、达是提高的 。铁与 R O S可能会 引起 单核 细胞 、 巨 噬细胞 等促 血管平滑肌纤维化和促 炎症 反应 的相关 基 因表 达上调 ， 如转 化生长 因子 口 1 ( T GF - I ) 4 1 。细胞培 养 中铁代谢 水平 降 低除了会 引起 TG F B mR NA表达 下 降外 ， 还可使 间质 黏蛋 白、 双糖链蛋白多 糖等细胞 外基质 ( E C M) 表达 下降 5 ， 这说 明 E C M 基 因表达的调控可能 同样依赖于铁代谢水平 。 此外铁参与 L D L C脂 质过 氧化 反应 ， 氧化 的 L D L C能 生成高活性 自由基 ， 后者又促进有活性 的 F e 从
5、铁 蛋 白中释 放 ， 这一过程循环 往复 ， 在动 脉斑块 形成 中起 重要作 用 。应 用铁鳌合剂 可阻断 L D L C氧化， 能部分逆 转动脉粥样硬 化。 另一方面铁还可能通 过脂质过 氧化反应 介导 调控 胶原 细胞 基 因表达口 。 另一可能机制是铁超 载时 自由基生 成增 多能 引起 内皮 细胞灭活一氧化氮 的作用增强 ， 后者是一种 内皮依赖性血 管 作者单位 ： 3 1 0 0 0 3 杭州 ， 浙江大学医学院附属第一医院内分泌科 综 述 松弛因子 ； 反之一氧化 氮过量也 会对 组织产 生损伤 ， 它会 通 过过氧化反应产生过氧化亚硝 酸盐导致血管舒张功能损伤 。 在人群
6、中铁 与血管结 构功 能改变 的关 系尚有争议 。一 些试验表明缺铁饮食能减少动脉硬化引起 的损伤 ， 铁超 载的 动物模 型也显示动脉硬化发生 率是降低 的， 这与 以前 的结果 截然相 反。但在这些 试验 中， 肥 胖、 胰 岛素抵 抗 等可能产 生 的影响都没有被深入研 究 。铁与 T 2 D M 大血管 并发症 的关 系还需进一步深入研究。 二 、 铁与糖 尿病 肾病 早在 1 9 9 4年 ， N a n k i v e l l 等 就发 现在 动物糖尿 病模 型 中 ， 肾脏近曲小管 溶酶体 内铁含量 明显 增高 ， 并与蛋 白尿及 尿转铁蛋 白排泄率 ( TE Rs ) 独立相
7、关 ， 这提示 糖代谢 异常 时 小管细胞会从小管液中摄取更多 的铁； 同时他们还发现小管 溶酶体 中铁含量与小 管损伤严 重程度相关 。此外 ， 进一步观 察到糖尿病肾病 ( D N) 患者小管溶 酶体铁浓度 及含铁溶酶体 数量较对照组明显增 高， 含铁 溶酶体数量与 血肌酐升高密切 相关 。与标准蛋 白质限定饮 食相 比， D N患 者接受低 铁饮食 后可明显延缓病情 的进展 。 由基底膜通透性改变弓 I 起的尿转铁蛋 白( T f ) 排泄 增多 ， 可能要先于小管 间质 损害 。由于肾小球 基底膜 通透性 的异 常 ， 使进入小管的 T f 增多 ， 导致近 曲小 管细胞重 吸收蛋 白
8、的 能力增强和小管细胞损伤 ， 而这种损伤 又会进一 步增 加蛋 白 的重吸收 ， 最终导致 小管溶酶体破裂 ； 同时 Tf 重 吸收增多能 导致近曲小管释放铁促进羟基形成 ， 引起过氧化损伤 以及促 炎症因子和纤维变性细胞因子过表达 ， 导致局部组织 单核细 胞浸润 ， 这同样 会引起小 管细胞 的损 伤和小 管缺血 ， 最终 导 致问质 细胞纤维化 。 。肾脏能表达两种参与铁代谢 的蛋 白， 即二价金属 转运体 1 ( DMT 一 1 ) 和转铁蛋 白受体( T f R) 。在 D N小 鼠模型 中， 肾脏 近曲小管和集合管内 D MT 1表达较对照组显著 降低， 而 Tf R 表达明显升
9、 高_ g 。Tf 滤过增 多会 引起 Tf R生 成增加 ， 使 运 送 至 近 曲 小 管 的铁 增 多 ， 位 于 晚期 内涵体 和溶 酶 体 中 的 DMT1可能会对此做出相应反应 而表达下调 ， 引起转运 至胞 浆或线粒体 内的铁减 少从 而导致近 曲小管溶 酶体 内铁含 量 增高 。 目前临床上将 尿 白蛋 白排 泄率 ( UAE R ) 增 加作 为早期 中国糖尿病杂志 2 0 0 9年第 l 7 卷第 2期C h i n J D i a b e t e s ， F e b r u a r y 2 0 0 9 ， Vo l 1 7 ， No 2 D N的可靠 指标 。一些研 究
10、显示尿 Tf 排 泄增 多可 能 比微 量 白蛋 白尿 出现更早 一些 。K a n a u c h i 等 l_ 1 对 4 5名 T 2 D M 受 试者研究后 发 现 ， 与 健康 对 照组 相 比， 尿 Tf 、 尿 Tf C c r及 TE R s 在微量 白蛋 白尿 期 明显增 高 ， 合 并小 管 间质改 变组增 高更为明显 。K a z u mi 等 】 l J 对 7 7 名 UA E R正常 的 T 2 D M 患 者进行随访 ， 按 随访开始 时 T E R s 分为增高 组及正 常组 ， 2年 后发现 T E R s 增高组有 3 1 的受试 者出现微量 白蛋 白尿 ，
11、 而 T E R s 正常组仅 7 。 Tf 与 白蛋 白分子量相 似但等 电点较 高 ， 即 T f 具 有较 少 的阴离子 。在 T2 D M 患者 中， 与 白蛋 白相 比 T f 具有 较好 的 电子稳定性 。白蛋 白糖化后会携 带更 多的 阴离子 ， 因此更 加 会被 肾小球基底膜 的电荷屏 障所 排斥 而不容易从 尿 中排泄 。 此外 ， Tf 在空间形态上也大 于白蛋 白。这提示 在 T2 D M 中， T f 经尿丢失不仅是临床蛋 白尿 的敏感指 标 ， 同时也是 血管通 透性广泛增加的早期指标。 三、 铁与糖尿病神经病变 糖尿病周 围神 经病变 及 自主神 经病 变 患者 其
12、氧 化应 激 水平升 高 而 抗 氧 化 水 平 是 下 降 的 1 ， 去 铁 敏 治 疗 能恢 复 T2 D M 患者运 动与 感觉神 经 的传导 速度 并 能改 善神 经血 流 情况 。糖尿病神经病变 、 铁代谢 水平 、 氧化应 激三 者是 否 相关 尚无 明确证据 ， 目前关 于这 方面研究较少 。 综上所述 ， 铁超载 可能 在糖 尿病并 发症 中发挥极 其重要 的作用 ， 但具体作用机制 尚不清楚 ， 有待更深更广 的研究 。 1 2 3 参 考文 献 F or d ES。Co g s we l l M EDi a b e t e s a n d s e r u m f e r
13、r i t i n c o nc e nt r a t i o n a mo n g U Sa du l t s Di a b e t e s Ca r e，1 9 9 9 ，2 2： 1 9 7 8 1 9 8 3 Re n Y，Ti a n HM ，Li X J，e t a 1 El e v a t e d s e r u m f e r r i t i n c o nc e n t r a t i o ns i n a g l uc o s e - i mp a i r e d p o pu l a t i o n a n d i n n o r ma l g l uc o s e t
14、o l e r a nt f i r s t d e g r e e r e l a t i v e s in f a m i l i a l t y p e 2 d i a b e t i c p e d i g r e e s Di a be t e s Ca r e ，2 0 0 4，2 7： 6 2 2 6 2 3 F e r n a n d e z R e a l J M，G a r c ia B r a g a d o F， P e n a r r o j a G，e t a 1 Bl o o d l e t t i n g i n h i g h f e r r i t i n
15、t y p e 2 d i a b e t e s Di a b e t e s Ca r e，2 00 2 ，25： 1 5 5 2 2 49 2 2 5 5 4 S a i t o K ，I s hiz a k a N ，Ai z a wa T，e t a 1 I r o n c h e l a t i o n a n d a f r e e r a d i c a l s c a v e n g e r s u p p r e s s a n g i o t e ns i n I I i nd u c e d u p r e g ul a t i o n o f TGF 一 6 1 i n t h e h e a r t Am J P h y s i o l He a r t C i r c P h y s i o l ，2 0 0 5 ， 2 8 8：1 8 36 1 8 4 3 5 Pa r k e s J G，L i u Y，S i r n a J B，e t a 1 Ch a n ge s i n g e n e e x pr e s s i o n wi t h i r o n l o a d i n g a n d c h e l a t i o n i n c a r d i a c my o c y t e s a n
