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1、CHEST 中文版 2005 年 2 月 第2 卷 第 2期循证医学在循证医学在ICU的应用的应用 主要优缺点主要优缺点Jean-Louis Vincent, MD, PhD, FCCP循证医学 (EBM) 是一种对大量已发表的数据进行评价并将其合理应用于患者的重要策略。然而，重症监护医学却缺少“金标准”的随机对照试验证据来支持 (或不支持) 治疗决策，而且，即使进行了较好对照的随机试验，我们仍面临很多未决问题。在过去的 5 y 里，一些临床试验得出一些正面结论，说明一些治疗措施能改善预后。在此，我们通过对过去几年间有关ICU患者治疗措施的重要研究结果进行讨论，列出EBM 在ICU领域应用的进
2、展和限度。关键词关键词 数据分析 (data analysis); 随机对照试验 (randomized controlled trials); 败血症 (sepsis)专题报道专题报道循证医学 (evidence-based medicine，EBM)，“负责、明确且明智地利用当前最好的证据，对各个患者的医疗作出决策” 1，已经成为现代医学的一个重要别称。在当今的医学世界，最新的技术在其传到我们的医院时已经过时，科学论文在其发表在该月的核心期刊上时已经过期，EBM却能使我们的实践保持时效并发挥出作用，是一项不脱节地紧跟现有证据发展水平的工作。EBM 也不限于随机对照试验 (randomize
3、d controlled trials, RCTs) 和荟萃分析。虽然RCT 是证明一种措施或治疗的利或弊的最好证据，而当我们所感兴趣领域尚未进行过RCTs研究时，也可以利用其他形式的证据帮助解答面临的问题。因此，EBM 可以为医学上一些信息不全、有明显矛盾或质量不高的“灰色”领域提供帮助2，而且还可以帮助确定那些急需较高质量的研究实践领域，因此还起着指导研究的作用2。为何在重症监护医学领域以为何在重症监护医学领域以RCT为基础的证据如此少？为基础的证据如此少？Michand等3 对其所在的加拿大医院内科病房基于证据的主要治疗措施所占的比例进行了研究。据其报道，60% 以上的临床治疗决策是基于
4、RCT 证据From the Department of Intensive Care, Erasme Hospital, FreeUniversity of Brussels, Brussels, Belgium.Correspondence to: Jean-Louis Vincent, MD, PhD, FCCP,Department of Intensive Care, Erasme University Hospital,Route de Lennik 808, B-1070 Brussels, Belgium; e-mail:jlvincenulb. ac. be110专题报道的，
5、不足7%的决策有证据表明另一种治疗方法比所选择的治疗措施更有效。然而在重症监护医学领域情况却有点不同，常缺乏 RCT 证据。几年前，比利时曾要求重症监护医学委员会考试参考人员列出 ：基于RCT 证据，哪些已被接受的治疗措施能够减少ICU患者的病死率4。46位参考者大部分不能给出答案。他们最常引用的治疗措施是用于ARDS 的开肺方法5、早期营养支持和超正常的供氧。1999 年在布鲁塞尔举行的第19届国际重症监护和急救医学专题研讨会的与会者收到一份问卷6， 要求其列出所有前瞻性RCT清单，这些RCT要能从成人ICU患者病死率角度评价治疗措施的效果。调查是自主、自愿和匿名的。所列出的有效措施包括：心
6、脏干预 (即急性心肌梗死患者应用溶栓治疗或应用- 阻滞剂治疗)，第二位的是对乙酰氨基酚过量患者应用N-乙酰半胱氨酸治疗。液体复苏和无创机械通气也位列其中。被列出的可能有害措施包括早期ARDS 患者应用生长激素、糖皮质激素，重症败血症患者应用一氧化氮合成酶抑制剂N (G) - 单甲基-L- 精氨酸，以及严重颅脑创伤患者应用糖皮质激素。此项研究证实，ICU 内所用的措施极少通过 RCTs 验证，对于已经实施的RCTs同样存在着概念方面的错误，尤其是很多被认为已经RCTs验证过的ICU措施实际上并无RCTs 证据。RCT证据缺乏可能有以下几个原因。首先，很多治疗措施实际上是为了救命 (例如呼吸衰竭患
7、者进行机械通气，为急性失血患者输血，严重休克患者应用升压药物，高度心脏传导阻滞患者应用起搏器)，且从伦理角度考虑是不能进行RCT 的。其次，ICU 患者的病因多种多样，很难显示出急性干预对远期预后的影响，这使得对重症患者人群进行RCT研究的设计所受到的限制情况很难得到改善。提高对重症患者特征的理解可能是一种解决方法，使接受研究的人群获得更有效地分组，从而减少了异质性以及疗效与不良反应可能发生重叠的现象。最近召开的败血症定义会议7 提出应用诱因方面的因素、感染的侵袭、免疫应答和器官功能失常这一系统作为评估疾病发展的分期方法，并依此评价患者，但该系统尚处于发展的早期阶段。基于遗传的方法和生物芯片技
8、术只是若干新技术中的两种，可为差异性更大的患者人群的分类提供解决方法。实际上重症监护医学文献包括的阴性结果多于阳性结果8,9，治疗严重败血症和感染性休克患者的一些策略并未显示出对患者有利，包括应用大剂量糖皮质激素10、布洛芬11、抗肿瘤坏死因子 (tumornecrosis factor，TNF) 抗体12,13、TNF 受体14、白介素-1受体拮抗剂15 和血小板活化因子拮抗剂16,17。同样，在急性肺损伤 (acute lung injury，ALI) 或ARDS 治疗领域，很多研究结果也证明无效，包括吸入一氧化氮18、应用表面活性物质19、或应用不同模式的机械通气。一些措施甚至导致不良预
9、后：严重败血症患者应用TNF 受体20，急性患者大量使用多巴酚丁胺21，创伤患者使用血红蛋白溶液22 和使用生长因子23。静脉补液，包括输注白蛋白和红细胞输血在过去数年一直是争论的热点，甚至监测系统的应用、尤其是肺动脉导管，也引起过争议。一些像机械通气和镇静这样的常规处置都可能导致不良预后。因此，我们得到的结果是，该避免的事情比要做的事情更多！最近最近 5 y的情况的情况在过去5 y中， 我们终于在临床试验结果方面有了更多积极的进步，一些干预措施已被证明可以改善预后。无创机械通气无创机械通气气管内插管可导致一系列并发症，可能会枉然地延长机械通气的时间。一些研究强调应用无创机械通气可以减低COP
10、D 患者并发症的发病率，甚至降低病死率24,25; 应用无创机械通气也可以显著减少机械通气相关联肺炎的发生率2628。尽管其用于低CHEST 中文版 2005 年 2 月 第2 卷 第 2期氧性呼吸衰竭的益处尚未确定，但此项技术在现代ICU 中已占重要地位。突出问题突出问题 无创机械通气是否真的在任何情况下都是最优方式？无创机械通气的应用需要专门人员，专科医师数量和专业程度的不足会减少在预后方面的得益。另一方面，无创机械通气的局限性可能导致一些灾难性事故 (即呼吸骤停) 的发生，尤其是对于严重低氧的患者。心脏骤停后诱导低温心脏骤停后诱导低温低温可以实质性地减少包括神经元在内的细胞氧耗，这些发现
11、促使人们在严重神经系统损害后采用诱导低温。尽管诱导中等程度的低温在严重颅脑损伤患者治疗中的地位尚未确立， 但已经有两项研究29,30结果显示，心脏骤停后尽早采用低温疗法，可以改善神经系统预后。所以在这样的情况下，应尽早实施低温并至少持续12 h。突出的问题突出的问题 为使低温措施有效，应尽早实施，不同的低温技术其效果也可能不同。既然时间问题如此重要，在急救车上应用低温静脉导管和其他积极的措施就应该比在ICU内先进行评估后进行冷却毯降温的预后好，ICU 内的这种评估可能延误几个小时的时间。预防造影剂引起的肾脏病预防造影剂引起的肾脏病在最近一项前瞻性RCT 研究中，Marenzi 等31指出，对I
12、CU中114 例慢性肾衰患者 (肌肝浓度 2mg / dL) 在经皮冠脉介入术前4 8 h 于ICU内开始速度为1 L / h 的血液滤过，比应用更标准的速度为1 mL / (kgh) 的盐溶液输液所导致的器官功能障碍少，住院病死率也显著降低，分别为2%和14% (P =0.02)。甚至1 y病死率也明显降低，分别为10% 和30% (P = 0.01)。突出问题突出问题 该数据在推广应用前还需在多个医疗中心进行研究及大样本人群中重复，而且，考虑到ICU 床位的严重不足和当前资源的缺乏，应对我们是否有能力采用此项措施予以考虑。重症患者应用强化胰岛素治疗重症患者应用强化胰岛素治疗Van den
13、Berghe等32 的一项重要研究将1 500多例ICU 患者随机分为两组，比较传统的高血糖治疗方法和强化治疗使血糖水平限制在80 110 mg / dL这样一个很窄范围的两种方法的效果。这项强化策略使病死率从8%降低到4.6% (P 0.04)，而且使多数患者的ICU住院天数缩短至不超过14 d，减少了肾替代治疗的需求，降低了高胆红素血症的发生率，减少了血行感染以及ICU 神经病变的发生，还减少了输血的需求。突出问题突出问题 该研究对象的疾病严重度属中等程度，对照组的平均急性生理与慢性健康评估 (acutephysiology and chronic health evaluation, A
14、PACHE)评分仅为 9，病死率仅为 8%，而且，这些患者近2 / 3 是在心脏手术后进入ICU的。这个方案是否适用于病情更严重的人群或应用于内科人群还存在疑问。还有人认为这些结论尚需经多个医疗中心研究加以证实。另外，我们应承认限制血糖在一个很窄的范围内可能增加低血糖的危险。另一个重要的问题是，获得这样好的结果是因为严格控制血糖还是因为应用胰岛素？进一步分析Van den Berghe等33 的结论和Finney等34 最近的研究结果提示，控制血糖水平比应用外源性胰岛素的绝对量对于改善生存率的作用更大。尽管应用外源胰岛素的同时还需给予营养支持，但这两个研究并没有明确地支持应用葡萄糖、胰岛素和钾
15、的混合液。还有一个费用的问题，不能认为维持正常血糖的措施似乎花费很少，因为进行系列血糖监测所需的更多的血液样本、护理时间以及血糖仪的费用就不便宜。输血输血Hebert等35 公布的一项重要的、在加拿大进行的多中心研究改变了我们对于输血的实践。这项前瞻性RCT研究包括了25个加拿大医疗中心，血红蛋白浓度低于9 g / dL的患者被随机分到自由输血组 (即维持血红蛋白水平至10 g / dL以上) 和限制输血组 (即维持血红蛋白水平大于7 g / dL)35。前一组平均输112专题报道红细胞5.6 U，使血红蛋白水平从8.2 g / dL提升至10.7 g / dL；后一组平均输红细胞2.6 U，
16、血红蛋白水平从8.2 g / dL升至8.5 g / dL。这些重症患者的APACHE评分约为21。自由输血组的住院病死率为28%，而限制输血组仅22%，差异有显著性统计学意义 (P = 0.05)。显然，近期预后的差别与输血相关感染的发生无关，但可能和免疫功能的微妙变化、从而导致继发感染的危险性增加有关。这项结果随后被一项大样本的欧洲研究 (即重症患者的贫血和输血研究36 ) 所证实。该研究包括 3 500 余名患者，在1999 年 11 月进行。此研究经多变量分析显示，输血和不良预后相关。在多变量分析中，输血排在血红蛋白浓度之前，提示输血比贫血与不良预后的相关性更大，而且，将倾向性评分与接受和未接受输血患者匹配，结果也提示病死率的显著性不同，分别为22.7% 和17.1%。然而，最近一项欧洲的关于急性患者败
