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1、现代药物与临床现代药物与临床 Drugs 2. Centre for Pharmaceutical Preparations Technology self-emulsifying drug delivery system can improve the bioavailability of the insoluble drugs; cationic lipid emulsion not only extends the drug circulation time, but also greatly develops the pulmonary drug delivery technology
2、; while lipid emulsion has also shown a distinct advantage in cell targeting studies and Chinese medicine formulations. As the drug-loaded lipid emulsion is in-depth study and development, the future will be having more wide range of applications. Key word: drug-loaded lipid emulsion; emulsifier; pr
3、eparation methods; lipid emulsions 脂肪在医药行业的应用已有数个世纪， 15 世纪时人们就尝试通过皮下或静脉注射橄榄油的方式提供能量，但易造成脂肪栓塞，被迫放弃。直到 1962年，瑞典人用蛋黄磷脂和大豆油制成脂肪乳剂Intralipid，并证明了其安全有效，为脂肪乳的发展奠定了基础1。1974 年，Solassol 又提出“三合一”的输注方法，至此脂肪乳成为肠外营养的重要组成部分。 脂肪乳剂按照临床用途分为营养型脂肪乳和载药型脂肪乳。由于脂肪乳自身毒性小，因此能降低药物的毒性和不良反应，增加药物疗效，并具有良好的靶向作用2-3。 将其作为药物载体的研究日趋广泛
4、，被大量应用于静脉注射4，口服，以及眼部、肺部和鼻腔给药等方面，其中眼部、肺部、鼻腔给药是近年来的研究热点。目前多种载药脂肪乳制剂已先后上市，临床疗效很好，见表 1。为进一步提高脂肪乳剂的稳定性、扩大载药范围、开发新型乳化剂，近年来进行了许多卓有成效的研究，推动了载药脂肪乳剂的发展。 1 制备方法 收稿日期：2011-02-25 基金项目：国家重点基础研究发展计划项目（2010CB735602） ；天津市科技支撑项目（09ZCKFSH01200） 作者简介：逯 荻（1987） ，女，河南南阳人，在读硕士研究生，研究方向为药物新剂型与新技术。 Tel: (022)23006953 E-mail:
5、 现代药物与临床现代药物与临床 Drugs & Clinic 第第 26 卷卷 第第 5 期期 2011 年年 9 月月 340 表 1 已上市的载药脂肪乳制剂 Table 1 Listed drug-loaded lipid emulsions on market 名 称 用 途 前列腺素 E1 心血管 地西泮、全氟碳 中枢神经系统 复合脂溶性维生素 营养 两性霉素、阿昔洛韦 抗微生物/抗病毒 双异丙酚、异丙酚、丙泊酚、依托米酯 麻醉 氟比洛芬乙氧基 -乙酯、地塞米松棕榈酸酯 抗炎 薏苡仁油、鸦胆子油、紫杉醇 抗癌 环孢菌素 A 抗生素 不同药物制备载药脂肪乳的方式和技术也各不相同。一般情
6、况下，水溶性药物不适合制备成载药脂肪乳；油溶性药物多溶解于油相之后，进行乳化制备载药脂肪乳；油水均不溶的药物多载于油水界面膜上。介绍几种常用及新开发的载药脂肪乳的制备方法。 1.1 两步乳化法 在轻微加热下将药物（包括乳化剂）溶解或分散在油相， 水溶性成分溶于水相， 在 7080 将两相混合后用高速乳化器分散得粗乳，再将粗乳迅速冷却至 20 以下， 经高压均质机或微射流机乳化得终乳，最后调 pH 值，滤过，高压灭菌即得脂肪乳。以上所有操作均在氮气流下进行，其中均质过程是整个工艺中决定最终乳剂质量的关键步骤。在相同压力下，乳剂的粒径随着均质次数的增加而减小。粒径的分布随着均质压力增大和次数增多而
7、趋于集中， 但达到一定程度时， 粒度大小及分布无明显变化。 崔纯莹等5在制备海豹油阳离子脂肪乳时，将海豹油与非离子表面活性剂 HCO-40 及少量阳离子表面活性剂牛油甲酯磺酸盐混合后，在磁力搅拌作用下加入注射用水，高压乳匀 4 次，得粒径均一的样品，并证明其稳定性良好。 Shi 等6在考察肉桂嗪脂肪乳的稳定性时分别使用 115 、30 min，121 、8 min，126 、3 min旋转水浴灭菌条件，发现前 2 种灭菌条件下乳剂的外观及化学稳定性较好。之后考察了在 121 下旋转水浴灭菌 8、10、15、20、25 min 对乳剂稳定性的影响，发现当灭菌时间在 20 min 以上时，肉桂嗪浓
8、度降低。故最终选择 121 、15 min 为最终的灭菌条件。 1.2 干乳制备技术 干乳就是在粗乳中加入冻干保护剂（葡萄糖、乳糖、 麦芽糖、 聚乙烯基吡咯烷酮 PVP、 氨基酸等） ，调节 pH 值后高压均质冻干即得，此法有助于制剂的稳定和贮存。 Zhao 等7用冷冻干澡法制备景洪哥纳香甲素亚微乳的干乳，试验证明冻干脂肪乳提高了体内外抗癌效果，克服了体外不稳定性，使体外释药更持久。 马守栋等8研究发现以尼莫地平为模型药物，制备成干乳，不但稳定性良好，还能较大地提高尼莫地平兔灌胃的生物利用度，且具有缓释作用。 目前使用的干乳剂制备方法主要有冷冻干燥法、喷雾干燥法、减压蒸馏法、吸干法等，其中冷冻
9、干燥法在注射给药中应用最多。 1.3 SolEmul 技术 针对某些在油水中溶解度都很低的药物， Akkar等开发出一种借助高压均质技术、无需有机溶剂就能大幅增溶药物的技术，称为 solubilisation by emulsification，简称 SolEmul 技术，即将难溶性药物以极细粉（药物先经流能磨微粉化）或者纳米晶体（药物粉末与表面活性剂溶液直接高压均质）形式加入预先制备的空白乳剂中，通过多次高压均质作用，使药物晶体从外水相进入磷脂层中，制得含药脂肪乳，达到稳定载药的目的。 药物从水相进入磷脂层的速度大部分取决于其油水分配系数，一般来说，水不溶性的药物进入的速度很慢，而通过微粉化
10、、纳米技术来增大药物晶体的表面积或通过高速剪切、搅拌来增加水相的流动速度，可以提高难溶性药物进入磷脂层的速度，从而增加载药量。 Liu 等9为得到稳定的眼部给药阿奇霉素脂肪乳剂，先将阿奇霉素粉末制成混悬液，通过高速剪切后高压匀质将粒径减小，然后加至事先配好的乳剂中，得载药脂肪乳。研究显示几乎全部药物都进入磷脂层，可防止药物在水层中发生水解，提高了其稳定性，与水溶性滴剂相比提高了生物利用度。 借助这种技术，可以解决某些油水均不溶药物的制剂问题，无需有机溶剂就能大幅增溶药物，同时可以有效减少表面活性剂用量，具有实用性。值得注意的是，这种方法制得的脂肪乳仅用于注射给药。 1.4 自乳化乳剂的制备 自
11、乳化药物传递系统（self-emulsifying drug delivery system, SEDDS）是包含油相、表面活性剂现代药物与临床现代药物与临床 Drugs & Clinic 第第 26 卷卷 第第 5 期期 2011 年年 9 月月 341 和助表面活性剂的固体或液体剂型， 在胃肠道内或环境温度（通常指体温 37 ）下，当此体系与水性环境接触后只要轻微搅动即可发生自乳化， 形成良好的 O/W 型乳剂。 SEDDS 的一个显著特点是可以提高难溶性药物的口服生物利用度， 促进药物的吸收。 孟慧等10以穿心莲内酯为模型药物，油酸乙酯为油相、聚山梨醇酯-80 为乳化剂、正丁醇为助乳化剂
12、制备了自乳化软胶囊，通过体外溶出度评价发现与市售的普通穿心莲内酯片相比自乳化软胶囊能够显著提高药物的释放。 -蒿甲醚是一种水溶性差的药物，其口服生物利用度低，为了改善其生物利用度，Mandawgade等11使用一种新型的天然亲脂性长链甘油三酯作为油相制成了蒿甲醚 SEDDS， 研究发现其自乳化效果良好，15 min 内药物释放率98%，且显著提高抗疟活性（P0.05） 。 1.5 其他 Yue 等12改进了 SolEmul 技术，首先将油水均不溶的药物与乳化剂磷脂制成磷脂复合物以增强药物亲脂性，再将药物复合物溶于油相中，经高压匀质技术制备脂肪乳，称为复合物相转变均质化技术。该法主要通过制备复合
13、物以改善药物的油水分配性质， 从而使药物主要分布于磷脂膜或油相中，提高乳剂的包封率和稳定性。适用于易降解的油溶性药物或油水难溶性药物。 运用此法制备了以葛根素为模型药物最大载药量为 10 mg/mL、 包封率为 84.32%、 平均粒径为 188 nm 的静脉注射用亚微乳，贮存 6 个月未见平均粒径和 电位有明显变化。而 SolEmul 技术制备的相应亚微乳包封率仅为（62.41.13）%，且稳定性较差13。 1.6 脂肪乳载药方式研究 一般情况下，油溶性和油水均不溶性的药物适合制备脂肪乳制剂。对于脂溶性的药物可采用两步乳匀法制成载药乳，可有效提高其溶解度；对在油水两相中溶解性都很弱的药物则可
14、利用 SolEmuls技术，提高乳剂的载药量，达到稳定载药的目的，或将药物经磷脂复合处理制成磷脂复合物，溶于良溶剂中，高压乳匀制备载药脂肪乳，能够提高药物的稳定性；如乳剂存在贮存稳定性较差等缺陷时，可考虑制成冻干乳，既利于制剂产品的长途运输和保存，又可延长药物在体时间，降低不良反应；某些水溶性差而又口服吸收不好的药物，可考虑制备成 SEDDS， 能一定程度提高口服生物利用度； 如要达到长循环和靶向的效果，可制备成纳米乳，在制备过程中加入大量的表面活性剂形成自乳化乳剂，有助于提高生物利用度。另外若药物分子结构存在可修饰基团，可进行适当修饰，增加药物的脂溶性或制备成前体药物，所得的脂肪乳更加稳定。
15、 2 制剂研发前景 近年来，载药脂肪乳剂在提高难溶性药物溶解度、降低药物不良反应、靶向给药等方面研究取得了较大进展。随着该类产品制备技术的日臻成熟，其商品开发潜力巨大，其研究开发的热点主要集中在以下几个方面。 2.1 细胞内靶向载体 载药脂肪乳本身具被动靶向性，通过修饰后还可达到主动靶向，目前对其的研究已达组织、器官和细胞靶向的水平，未来研究必然会深入到细胞内靶向部分。受体介导的选择性细胞靶向在脂质体、脂蛋白和大分子药物的细胞靶向中已广泛应用，而把这种机制利用到对乳剂的靶向性研究将是一条有效途径。由于含药脂肪乳剂的靶向特性，大大减小了药物的毒性和不良反应， 增加了疗效， 这对药物，尤其对抗癌药
16、物和基因药物的开发有重大的意义。 利用糖基识别机制介导的细胞摄取可使脂肪乳达到细胞靶向的目的，半乳糖残基可被肝实质细胞上的去唾液酸糖蛋白受体识别，而甘露糖和海藻糖残基可被肝非实质细胞上的甘露糖和海藻糖受体识别，研究报道比较了肝脏对甘露糖糖基化、海藻糖糖基化脂肪乳与未修饰脂肪乳的摄取率，结果显示小鼠肝脏对修饰脂肪乳的摄取分别是未修饰的 3.3、4.0 倍，证明受体介导靶向的可行性14。 2.2 阳离子脂肪乳 普通脂肪乳表面荷负电进入体内后会迅速被富含网状内皮系统的器官捕获， 可以通过引入油基胺、溴化十六烷基三甲铵、硬脂酰胺、壳聚糖等阳离子试剂改变其表面电性，进而产生不同的体内分布特性。近年来阳离子脂肪乳在长循环以及肺部给药和基因治疗中显示出独特优势。 首先阳离子脂肪乳可以有更长的在体循环时间，由于油水界面由乳化剂和阳离子组成的混合膜可起到静电和立体屏障作用，使其与
