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1、综 述胃肠道与SI RS和MODS沈阳市第四人民医院 张 趣 中国医科大学附属第二临床医院 刘春峰各种刺激和打击包括感染、 缺氧、 创伤、 坏死等可导致机体发生全身炎症反应综合征( systemic inflamma2tory response syndrome, SIRS) ,严重发展可同时或序贯出现两个以上系统或器官功能障碍或衰竭,即多功能脏器功能障碍综合征(mutiple organ dysfunction syn2drome,MODS)1。1980年代以来,人们注意到机体最大的细菌及毒素储库 肠道可能是原因不明感染的“ 策源地 ”,肠道细菌和内毒素移位所致肠源性感染与严重创伤、 休克、
2、 外科大手术等应激后发生的脓毒症、MODS密切相关2。Meakins等3(1986年)提出“ 胃肠道是MODS的始动器官 ” 的著名论点。胃肠道既是SI RS、MODS的启动器官,也是SI RS、MODS时最易受损的靶器官,以其体内独特的生理环境参与SIRS和MODS的病理生理过程4。本文就胃肠道在SIRS和MODS的发生、 发展、 诊治方面的作用做系统阐述。一、 肠道构成特点和“ 隐匿 ” 损伤胃肠道是人体内特殊器官,它既隐藏在体内,又与外界相通,是体内能源物质的主要提呈器官,同时参与体内免疫、 屏障、 代谢、 内分泌等重要功能。胃肠道中储存大量细菌,称为肠道固有菌群(Normal indi
3、genousintestinal flora) ,其中含有高密度、 低免疫性或无免疫源性的专性厌氧菌构成的原籍菌群和以具有免疫源性潜在致病性的需氧菌或兼性厌氧菌为主的部分低密度的外籍菌群及环境菌群。胃肠道正常微生物是构成肠道屏障的重要部分。生理情况下,依赖于宿主完整的肠粘膜屏障、 肠道菌群的微生态平衡及健全的免疫防御系统,共同形成一个多方面、 多层次的防护网,保护宿主免受肠腔内细菌及其主要产物(内毒素)的侵袭。但在多种应激因素作用下,机体肠粘膜屏障功能破坏,肠道菌群生态学异常,宿主免疫功能抑制,全身防御系统受到严重破坏,引起细菌移位和毒血症的发生,进一步发展可引起肠源性感染及过度的炎症反应,最
4、终诱发MODS。正常情况下,胃肠粘膜供血系统存在2个特点:胃肠粘膜血管袢呈“ 发夹状 ”,血流易从小动脉通过短路进入小静脉,粘膜表层血供较差; 供应胃肠道粘膜的血管从主干呈直角分出, ,血管内血细胞在行进速度较快时有“ 跳跃 ” 现象,使供应胃肠粘膜血液氧容量下降。在生理情况下已存在解剖上的缺陷。肠粘膜及绒毛的血流分别占胃肠道的80%和60%。如全身血容量下降10% ,可导致全胃肠道的血流下降40% ,使其更易成为MODS重要的靶器官。当机体在应激反应或全身免疫反应状态下,全身血流重新分配,胃肠道血流相对减少,肠粘膜、 绒毛细胞更易受损,肠粘膜屏障功能丧失,肠源性细菌和毒素不断入侵,使肝、 肠
5、白细胞系统处于持续激活状态,释放大量活性介质,造成肠道及远端脏器的损害5。二、 胃肠道与SIRS和MODS的内在联系创伤、 危重病患者的死亡原因主要是MODS。自1970年代以来对MODS的深入研究逐步发现:各种创伤刺激均可引起SIRS,其中轻、 中度SI RS对机体是有利的。重度SIRS经脓毒症( sepsis)发展为单击型MODS,稍重型SIRS患者须遭受第二次攻击后同样经脓毒症发展为双击型MODS。MODS是SI RS或脓毒症持续发展的最严重并发症。脓毒症治疗中,约1/3患者始终找不到原发感染灶。虽经各种抗菌素治疗终究未能控制脓毒症而发生MODS。进一步观察到该类患者及动物模型体内常表现
6、明显的肠道细菌移位现象,诱发和/或促进严重创伤、 休克、 感染后“ 二次打击的发生、 发展 ”6。在I CU中出现明显胃肠道功能衰竭时患者的病死率将大幅升高。Kraman等7报道, 1500多例呼吸衰竭患者中,单纯呼吸衰竭病死率仅为14% ,伴消化道出血时病死率为62. 5% ,而ARDS合并消化道出血时病死率达85%。在应激情况下胃肠粘膜完整性破坏,肠内细菌和毒素可出现在非正常部位,如肠系膜淋巴结或门静脉系统,进一步进入远端的器官、 组织,进一步加重炎症反应及器官损害,诱发MODS8。Dei2tch9发现烫伤体表面积为40%的大鼠在伤后第二天示出与心肌梗死等发病相关的基因单碱基多型(SNP)
7、 ,即有可能找到个体的遗传因素,并有望发现有效的治疗方法。中居賢司:日本醫事新報No14195; 121, 2004年9月18日 1张卫东 译182日本医学介绍2005年第26卷第6期肠系膜淋巴结细菌移位率为40% ,而且亚致死量内毒素攻击可促进烫伤小鼠细菌移位,小鼠死亡率高达100% ,而单纯内毒素攻击或烫伤小鼠死亡率都低于10%。Baron等10用小猪制作40%度烧伤模型, 18小时后又注入E. coli内毒素,可见肠系膜血流减少,血管阻力下降,同时细菌易于聚集肠系膜淋巴结和脾脏。通过一系列动物实验证实,严重出血性休克、 肠缺血、 烫伤及高速枪弹伤早期均可导致门、 体循环内毒素水平的迅速升
8、高,其中尤以门脉系统变化的幅度更为显著。提示肠源性内毒素出现时间,发生频率较高。内毒素是联系休克、 脓毒症和MODS的主要细节。肠源性细菌和毒素一方面激活肝脏枯否氏细胞,释放大量细胞因子,另一方面进入循环系统。由于各种刺激使肠粘膜屏障功能损伤,肠免疫功能受到抑制,它即成为“ 病原库 ”,肠道内细菌和内毒素大量侵入,激活一系列瀑布反应,导致多种炎症介质的过度释放,引发和加重失控性炎症反应综合征,而SI RS发生更加重肠道损伤,引起恶性循环,最终导致MODS4。Deitch11在肠源性感染模型的门静脉和胃肠淋巴引流液中测得大量细胞因子。Grotz等12发现肠缺血动物模型早发的肠源性内毒素可以激发肠
9、道细胞因子的产生。Sakashita等13在腹膜炎模型大鼠肠集合淋巴结中在2小时、4小时测出TNF和I L21、I L26峰值,于10小时测出I L210高峰。血液中TNF和I L21也明显增高,与内毒素剂量成正比。此外创伤情况下肠道局部TNF mRNA表达增多,提示胃肠道也是炎症介质激发器官。肠源性内毒素血症可以激活体内单核 2 巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等活性细胞形成细胞因子网络,产生细胞因子的级联效应。细胞因子是在免疫反应中包括多种功能的多肽链14,主要参与调节胸腺、 骨髓、炎性免疫细胞的活化 、 增殖及分化。同时还刺激继发性炎性介质的释放,主要有花生四烯酸代谢产物,如PGE2、P
10、GI2、NO、 血小板活化因子(PAF)、 缓激肽、 氧自由基,主要活化免疫炎性细胞、 血管内皮细胞参与炎症反应,加重组织、 器官进一步损害和MODS形成。危重病患者真正的危险不是来自于外源性细菌和毒素,而是来自于由此引起的内源性、 自毁性失控的炎症反应。虽然人们对动物的细菌和(或)内毒素移位进行深入研究,其临床意义尚有争议,但许多证据支持胃肠道是SI RS和MODS的“枢纽器官 ”,是炎症介质的扩增器15。三、 胃肠道诊治SIRS和MODS11SIRS和MODS的监测 在MODS的发生、 发展中,胃肠粘膜缺血、 缺氧以及由此产生的屏障功能丧失,细菌和(或)毒素移位起着重要作用15。尽管危重患
11、者氧输送和氧传递远远超过生理范围,但患者的胃肠粘膜仍处于严重缺血、 缺氧中。临床上测定患者胃肠粘膜的血流量相当困难,国外研究证明胃张力计导管间接测定胃粘膜PH值(PHi)与胃肠粘膜内实测PH值相似,胃肠粘膜PHi能间接反映胃肠粘膜血供情况。PHi值已经被认为是临床上了解局部组织缺氧情况行之有效的方法,是目前监测组织缺氧情况最简单、 可靠且无创的方法。Casado等16通过对51例创伤患者的胃肠粘膜PHi值测定后认为:当PH I 7. 30时,发生MODS的概率明显升高, PH能作为一项独立的指标对MODS进行测定。胃肠粘膜PHi由于能直接反映胃肠粘膜局部氧代谢情况,能敏感性发现内脏系统“ 隐匿
12、性 ” 缺氧,对危重患者应用PHi监测来指导复苏治疗和判断预后已被肯定17。肠粘膜通透性增高是肠粘膜屏障功能受损的早期表现,是间接诊断细菌/毒素移位的重要手段18。对危重患者如能进行通透性监测,对预示疾病过程中的转归又具有重要意义,将对减少肠源性感染的发生及早采取防止对策,降低病死率有十分重要作用。目前,临床和实验中用于测定肠粘膜通透性的分子探针主要有三类:糖分子探针、 同位素探针、 聚乙二醇类分子探针。其中液气相色谱测定尿中乳果糖/甘露醇(L /M)的比率,可间接但准确反映肠粘膜通透性的改变,L /M比值增大说明肠粘膜通透性增高,已被广泛应用19。其他如利用D2 乳糖是胃肠道固有细菌的代谢终
13、产物,哺乳类动物体内不具备将其快速分解代谢的酶系统,进入机体不参与代谢反应这一特点,可以测定血中D2 乳酸含量作为判断肠粘膜通透性变化20。另外肠粘膜标志酶(如二氨氧化酶,DAO)是高度活性的细胞内酶,存在于哺乳动物小肠粘膜绒毛上层,其活性与绒毛高度、 粘膜细胞的核酸和蛋白质合成密切相关,也是反应小肠粘膜结构和功能较理想的指标21。21SIRS和MODS的治疗 许多研究证明胃肠道在SI RS、MODS的连续发展中起着重要作用。近年来如何维持危重患者的胃肠道功能,阻止胃肠道细菌及毒素的吸收和易位,阻断胃肠道功能衰竭向多功能脏器衰竭转化的连锁反应做出尝试。早期胃肠道营养被认为是支持胃肠道功能有效、
14、经济的手段22。在胃肠营养中,应补充有助于提高粘膜屏障和全身免疫功能的制剂,如纤维素、 谷氨酰胺、精氨酸、 23脂肪酸、 乳果糖、 亚油酸等。谷氨酰胺是肠粘膜细胞重要能源物质,其强化的肠道营养能减轻肠道受损程度,促进肠粘膜的修复21。补充医学益生菌282日本医学介绍2005年第26卷第6期(如乳酸杆菌、 双岐杆菌)能恢复肠道为生态平衡,抑制肠道治病菌过度生长,减少肠道内毒素产生23。补充乳果糖等益生元,不仅抑制肠杆菌科细菌等生长,而且加快肠道细菌及毒素排除。早期胃肠道营养可能通过保护肠道结构和功能,减少了肠道毒素入血这一来源,从而降低炎症介质的释放和肠屏障功能的进一步损害。为了减少肠道内细菌及
15、毒素移位的发生,提出了选择性消化道净化(SDD)。YAO等24报道用多粘菌素Etobramycin, 52 氟胞嘧啶组成的复方给烧伤大鼠模型进行管饲,对其细菌和内毒素移位有明显的防治作用。Sheng等25观察出血和烧伤致细菌和内毒素移位的患者和大鼠,用多粘菌素、SDD等可明显降低血浆TNF水平和组织TNF mRNA的表达。SDD能明显降低监护中心患者的感染率,能否改善生存率有待进一步证实。近年研究Dopaximie及PGI2作为变异的SDD,增加肠道对氧的利用,减少肠道炎性介质的释放。此疗法尚有待大范围的观察验证。另外中药大黄对胃肠粘膜屏障具有保护作用,可用于防止SIRS和MODS26。其他如
16、维持血流动力学稳定,改善组织缺氧灌流,应用别嘌呤醇阻断氧自由基,血液净化清除炎性介质等也试用于保护胃肠道功能,延缓MODS的发生、 发展。MODS是一种严重且复杂的临床综合征,其治疗还应积极采取多种综合措施,在“ 炎性介质、 细菌或内、 外毒素、 微循环障碍、 免疫功能失调、 营养代谢紊乱、 基础疾病、 脏器功能 ”8个方面进行兼顾和并治,阻断MODS发病续贯过程。参 考 文 献 1 Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, et al . American Collageof chest physicians/soliety of Critical CareMedicine Confer2ence : definitions for sepsis and organ failure and guidelinesfor the use of innovative the rapies in
