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1、检查内皮舒缩功能：NO，一个多功能的分子Peter Gene 等 Circulation 108:2049;2003自从 80 年代 Furchgott 等报道 EDRF 以后，20 年以来它刺激了大量积极的研究，企图探明内皮的基础生物学以及它在临床疾病中的重要性。学者们已确认出 EDRF 是 NO，内皮细胞的 eNOS 将 L-精氨酸变为 NO，eNOS 是 NOS3 基因的产物，除了本能地产生NO 外，该酶还在许多生理学的激动剂，切应力和药物的刺激下增加 NO 的合成。内皮的许多保护性功能是通过 NO 介导的，它抑制促炎细胞因子、化学因子和白细胞粘附分子的表达，限制血管召募白细胞，它抑制血
2、管平滑肌增殖和血小板粘附聚集。NO 还抑制组织因子（在使动脉粥样斑块易破，形成血管内血栓中，此分子起关键性作用）的生成。在诸危险因子作用下和实验性动脉粥样硬化中见到，内皮产生的 NO 失去生物活性时，内皮表型还有其他改变，后者使内皮更易收缩，血栓形成，炎症及在血管壁增殖。这样，内皮功能不良有造成人体动脉粥样硬化进程中诸种关键事件的潜能。健康及动脉粥样硬化时的 NO：与危险因子及血的力应激的关系乙酰胆碱使正常的心外膜冠脉扩张，但使已患动脉粥样硬化(经影像证实)的冠脉收缩，提示内皮功能不良。其他如流量-介导的血管扩张、交感神经活化、5-羟色胺、二磷酸腺苷（ADP）等亦刺激 NO释放。动脉粥样硬化的
3、最早阶段，内皮-依赖的血管扩张丧失。事实上这与各种已知致动脉粥样硬化的危险因子有关（包括几种脂质异常、高血压、糖尿病、吸烟、增龄、绝经、早发性动脉粥样硬化家族史和高同源胱氨酸血症）。实验已证明，健康人在危险因子的作用下，内皮是致动脉粥样硬化危险因子损伤的一种直接而敏感的靶的。例如，给病人同源半胱氨酸的前体蛋氨酸，同源胱氨酸血水平升高、饲动物以高脂饲料，产生脂蛋白残余颗粒，或滴注葡萄糖，提高血糖水平模拟糖尿病的高血糖，仅数小时，内皮的扩血管功能低下；血动力学切应力异常亦使内皮功能低下，冠脉分叉处易于发生动脉粥样硬化，而在此之前已见内皮-依赖的扩血管不正常。虽然大的动脉粥样硬化性狭窄能限制血流量，
4、但回应代谢及其他刺激，机体分秒之间的调节一般通过阻力小动脉完成。虽然典型情况下，这些小血管没有动脉粥样硬化，但危险因子亦损伤这些小血管的内皮-依赖性血管扩张，因此亦参与心肌缺血。此外，几种外周血管亦曾查出内皮功能不良。据此就提出了下述认识：内皮功能不良是普遍地见于整个体循环。这样就可以通过容易检查的血管床来测试内皮功能。人体内皮-依赖扩血管功能的评估如 Ludmer 等所介绍，可以通过浓度逐级递增的乙酰胆碱或其他激动剂之后的量化冠脉影像，测心外膜冠状动脉的舒、缩反应，评估内皮功能；同时可以用多普勒流量评估冠脉阻力血管的内皮功能。与其他内皮功能评估方法比较，此种方法被认为是金标准。要探明冠心病人
5、冠脉病理生理及心肌缺血之间关系的框架时，此方法尤其有用。此方法只宜用于临床有做心导管指征的病人。可以用血压计与动脉内滴注内皮-依赖激动剂和选择性药物探针测前臂血流量，评估前臂阻力血管的内皮功能。此方法主要应用于一些阐明人内皮功能不良基础机制的研究。由于需要用动脉内导管，所以未能较广泛应用。用高分辨率超声评估肱动脉的内皮-依赖、血流量介导的血管扩张，为评估内皮功能提供了完全无创的方法。它利用反应性充血时血动力学切应力增加刺激 NO 释放，可以用于无症状，无做导管指征的人群。影响冠脉内皮功能的一些致动脉粥样硬化危险因子亦同样影响肱动脉的内皮功能。但同一病人接受这种检查时，两者的符合仅为中等。但流量
6、-介导的血管扩张的程度取决于造成反应性充血的具体方案，目前不同的中心互不相同。最后，该种方法的 signal-to-noise ratio 相对地差，这反映肱的动脉大小不同以及血管超声的分辨率不同。虽然有这些局限性，此方法用于比较同一单位的不同病人人群，用于评估治疗前后或隔一段时间后对干预反应的评估，尤其有用。监于取决于超声的流量-介导扩血管的上述局限性，学者们正在继续研发较好的无创方法检查内皮功能。例如，相继报道的一些研究反映其他的一些无创方法，如指尖搏动动脉音调计和动脉僵度的测量。内皮功能与临床预后人们推测 NO 具有抗动脉粥样硬化作用，得到几项临床研究的支持。曾有学者报告，携带 eNOS
7、 的多态性（减低该酶的活性）的人，心肌缺血或梗死的发生率较高。接受心脏移植者中，移植后冠脉内皮不良者冠脉粥样硬化加速。曾有几项研究探讨内皮功能试验能否预告动脉粥样硬化的临床预后。用几种不同方法测试冠脉和外周动脉的内皮功能，见到内皮功能不良者与内皮功能完好者比较，随访时不良心血管事件多得多，内皮功能测试的这种预告日后事件发生的能力独立于其他已知危险因子。虽然值得注意，这些观察有明确的局限性；它们大多为少数几个实验室各种不同研究方案选入病人的临床预后回顾性检查，因此可能无法应用于大量人群；此外，因为各项研究发生的事件数量均很少，故典型情况下，复合终点中包涵着硬终点和软终点。虽然如此，这些研究的一致
8、性和完整性提示内皮功能评估能够提供有用情况，反映日后的心血管事件。治疗干预与内皮功能由于内皮功能不良在动脉粥样硬化及其并发症中起十分关键性作用，学者研究过大量逆转内皮功能的方针。一些短期的研究曾反映，多种机制不同的干预均改善内皮功能：包括纠正脂质异常、抑制 ACE或 AT1 受体，戒烟、运动和诸种膳食干预，而在临床预后研究中，所有这些干预均曾反映减少心血管事件。表 1. 支持内皮功能测试具有预后意义的临床研究研究人群血管床内皮功能试验病人数随访（月）临床事件A1 Suwaidiet alCAD冠脉阻力血管乙酰胆碱15728MI、血管死亡、血运重建 CHFSch?chinger et alCAD
9、心外膜冠脉乙酰胆碱和流量-介导的扩血管14792MI、血管死亡、血运重建，不稳定心绞痛，缺血性脑卒中Halcozet alCAD心外膜冠脉和阻力血管乙酰胆碱30846MI、血管死亡、不稳定心绞痛，脑卒中Perticomeet al高血压前臂阻力血管乙酰胆碱22532心血管、脑血管、外周血管Heitzeret alCAD前臂阻力血管乙酰胆碱28154MI、心血管死亡、缺血性脑卒中，血运重建Neunteuflet alCAD肱动脉流量-介导扩张7360MI，血运重建Gokee et alPAD肱动脉流量-介导扩张1871心血管死亡、MI、不稳定心绞痛、脑卒中Modenaet al高血压、绝经后肱动
10、脉流量-介导扩张40067心血管事件Gokeeet alPAD肱动脉流量-介导扩张19914心血管死亡、MI、不稳定心绞痛、脑卒中Targonskiet al危险因子但冠脉正常冠脉阻力血管乙酰胆碱50316脑血管事件在药物研发过程中，典型情况下，临床预后试验一般需要数千病人，需多年才能完成，且费用贵得惊人。因此在决定大型临床试验中应包括何种药时，像内皮功能试验等替代终点就很具吸引力。观察到一种干预改善一组病人的内皮功能提示该种干预亦减少心血管危险，说明内皮功能试验有希望区分能治疗的有回应者与无回应者。Modena 等观察到，病人开始抗高血压治疗后，肱动脉流量-介导的血管扩张改善，与内皮功能持续
11、不正常者相较，心血管危险亦同时降低。但该项研究缺乏标准化的干预，尚需进一步研究，以期证实内皮功能测试在这方面的用途。最后，内皮功能并不一定能正确地预告远期预后。例如绝经后妇女用激素替代治疗，外周和冠脉总是见到内皮功能改善，但一级、二级预防的临床试验均证明结果阴性。鉴于动脉粥样硬化病因机制的复杂以及多种可能的干预效应，似无某一个替代终点能够单独地完全预告临床结局。因此，研发动脉粥样硬化药物，有赖于有一组替代终点，分别测试该药物对该病各关键方面的影响，包括内皮功能炎症、血栓形成、斑块消退等。内皮功能测试用于健康的人的冠心病危险评估很值得注意的是，内皮功能有可能用于病人的危险分层。传统的和晚近识别的
12、危险因子只解释心血管事件(如 MI 或心血管病死亡等)危险估计的一部分。遗传因子和其他尚未识别出的环境因子可能亦起一定作用。因为内皮可能是个整合各种传统的和尚未认识的危险因子的靶标，有人曾提出它可能成为动脉粥样硬化危险的晴雨表。这样，研究内皮功能可能对个体病人危险评估及治疗提供指引。C-反应性蛋白，炎症的一个生物标志，在这方面晚近得到有限度的认可。某种生物标志进行常规筛查涉及医疗裨益及费用等问题。因此，每种有成为生物标志可能的检查都要经过十分认真的测试（如表 2 所列）。目前宜用有创及无创的内皮功能测试方法探究血管病机制；通过多个研究组病人的研究，对新治疗可能的应用有进一步的洞察。但内皮功能测
13、试作为具体病人生物标志并未能符合表 2 所列的多数条件，所以还有大量的工作要做。目前正在研发较简单的内皮功能测试方法，可能证明它们的应用能有所帮助。总结在阐明人内皮功能不良生物机制，它与动脉粥样及其临床表现的关系，研究反映内皮功能不良与日后的临床事件有关系，更增了它的重要性。内皮功能测试可能为制药工业的新药发现和研制提供有用的靶标。还需进一步研究，以期明确内皮功能测试在危险分层和有关一般健康者治疗决策方面的作用。表 2. 外观健康者心血管危险的评估：提出新试验的最佳特征试验的本质应简单、无创、可购得、经济-实惠可以重复、国际标准化、能够预告危险预告危险的能力经前瞻性研究肯定其预告危险的能力应有人群正常值结果应能推广应用于各种人群与已肯定的一些试验的关系新的试验应在已肯定的传统试验基础上另有其进一步的预告意义在提高中-低度危险者的评估方面尤其有用作为一个替代终点应有供筛查新药研制之用途应能识别出能受益于治疗的具体病人新的测试中的一项改进应能预告临床事件的减少
