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1、左炔诺孕酮左炔诺孕酮- -聚聚 3-3-羟基羟基 丁酸酯缓释微球的研丁酸酯缓释微球的研 究究药学学报 1999 年第 1 期第 34 卷 研究论文作者：王正容* 陆彬* 杨红单位：(华西医科大学药学院,成都 610041)关键词：左炔诺孕酮-聚 3-羟基丁酸酯；缓释给药系统；微球；抗生育摘要 目的：优化制备工艺，用可生物降解的成球材料制备缓释并有优良抗生育效果的左炔诺孕酮-聚 3-羟基丁酸酯微球。方法：以均匀设计优化微球的液中干燥法制备工艺，用DTA 确证含药微球的形成，对微球的外观、粒径、载药量、体外释药、稳定性及小鼠体内抗生育等进行了研究。结果：微球平均粒径为 64 m，(28.785.8
2、) m 的微球占总数 90以上，微球中氯仿残留量低于 0.001，体外释药符合 Higuchi方程，释药 T1/2 比原药延长约 1.8 倍，4，25 及 40(RH 75%)放置 3 个月稳定。对小鼠具有抗生育效果。结论：微球的制备工艺满意，与原药相比，微球对小鼠有明显的缓释、延长抗生育时间和降低毒性的作用。STUDIES ON SUSTAINED RELEASE MICROSPHERESOF LEVONORGESTROL-POLY 3-HYDROXYBUTYRATEWang Zhengrong(Wang ZR), Lu Bin(Lu B)* and Yang Hong(Yang H)(Sc
3、hool of Pharmacy, West China University of Medical Sciences, Chengdu 610041)ABSTRACT AIM: To optimize the preparation with in-liquid drying method of sustained release microspheres of levonorgestrol-poly 3-hydroxybutyrate (LNG-PHB) with good anticonceptive effect using PHB as the biodegradable mater
4、ial.METHODS: Uniformed design was used to optimize the technology of preparation with good reproducibility. The appearance, particle size, CHCl3 residue, drug content, drug release in vitro, stability and anticonceptive effect on mice of the obtained microspheres were examined. The formation of the
5、drug microspheres was confirmed with differential thermal analysis.RESULTS: The average particle size was 64 m with over 90% of the microspheres being in the range of 28.785.8 m. The CHCl3 residue was lower than 0.001%, and the drug release behaviour in vitro could be descibed by Higuchi equation. T
6、he drug release T1/2 was prolonged 1.8 times compared with the original drug LNG. The microspheres were stable in 3 months and showed significant sustained release and anticonceptive effect in mice and much lower toxicity compared with the original drug.CONCLUSION: The technology of preparation was
7、successful and the anticonceptive effect in mice was satisfactory with much lower toxicity as desired.KEY WORDS levonorgestrol-poly 3-hydroxybutyrate; sustained release drug delivery systems; microspheres; anticonception*Authour of correspondence随着缓释给药系统研究的深入发展，可生物降解新材料不断出现，给缓释微球作为控制药物释放载体的研究开辟了更广阔的
8、前景。聚 3-羟基丁酸酯poly(3-hydroxybutyrate)，PHB是生物降解材料，广泛存在于微生物细胞中，是作为其营养和能量贮存物质参与细胞代谢的天然产物，对人体无毒，可为人体吸收，且与人体血液和组织相容，其降解产物均属人体的天然成分。与目前已有的其它可生物降解材料(乳酸、乙交酯共聚物、蛋白质等)相比，它有易纯化、无残留催化剂等优点1 ，国外用于整形外科手术的缝合线2与前体药物 PHB 微球3 ，作避孕药缓释微球的载体材料国内外未见报道。实验部分1 仪器、药品与动物UV-2201 型紫外分光光度计(日本岛津)；Olypus 型光学显微镜及显微摄影仪(日本)；1000-B 型扫描电子
9、显微镜(美国)；SHZ-82 型水浴恒温振荡器(702 min-1，江苏太仓)；PHB(平均相对分子质量 2.3105，不溶于水，可溶于 CHCl3 和 CH2Cl2等有机溶剂)，由中科院成都生物所馈赠；PVA 15 000醇解度(8689)，Fluka Chemic AG ；左炔诺孕酮(LNG，北京第三制药厂产品，批号 891003)；LNG-PHB 微球混悬注射液(LNG-PHB-MS，自制，除防腐剂、助悬剂、等渗调节剂外，内含 LNG 10 mg*ml-1，无溶血现象与刺激性)；PHB 微球混悬注射液(PHB-MS，自制，不含 LNG，无溶血现象与刺激性)；日本大耳白兔及昆明种小鼠均由华
10、西医科大学实验动物中心提供。2 左炔诺孕酮缓释微球的制备工艺用液中干燥法(亦称溶剂挥发法)，即从乳状液中除去分散相的挥发性溶剂以制备微球的方法4 。以 PHB 为材料，制备左炔诺孕酮-PHB 微球(LNG-PHB-MS)。用均匀设计考察影响成球的 4 个因素，进行 4 因素、10 水平试验，按 U10(1110)表安排实验，综合考虑收率、载药量、包封率 3 个指标。结果得最佳制备工艺条件为：乳化剂 PVA 浓度 4，乳化时间 4 min，PHB/LNG 为 4/1，有机相 CHCl3 中 PHB 浓度为 3.5 mgml-1。称取适量 PHB 和 LNG，溶于 CHCl3，在(5055)电磁搅
11、拌30 min，然后以一定速率注入至 PVA 水溶液的液面下，高速搅拌 4 min，形成 O/W 型乳状液后倾入定量水进行萃取，慢速搅拌固化 2 h，除去 CHCl3，微球沉降，倾去上清液，过滤。微球用水洗去 PVA，40烘干称重即得。制得的 4 批，微球收率为(91.251.50)%，载药量(18.820.30)%，包封率(85.860.64)%，说明工艺的重现性好。3 LNG-PHB-MS 微粉学性质考察外观为白色或类白色粉末状微球，在扫描电镜下可看到有许多微孔，见图 1。用气相色谱测定微球中 CHCl3 的残留量5 ，4 批结果均低于 0.001%。在光镜下用测微尺测定 4 批微球(每批
12、 500 个)，平均粒径为 64 m，其粒径分布为(用微球总数的百分率表示)：14.3 m 占 0%，14.328.6 m 占6.8%，28.742.9 m 占 10.6%，43.085.8 m 占80.4%，85.9100 m 占 1.8%，100 m 占 0.24%。休止角为 23.5，流动性好；堆密度为 0.612 gml-1，不易润湿，为疏水性微球；当相对湿度为 84.3时吸湿性明显增加。Fig 1 Scanning electron photomicrograph of LNG-PHB-MS. A. 400; B. 2 000.4 LNG-PHB-MS 释放速率的测定考虑到 LNG
13、几乎不溶于水的性质，采用含 10乙醇、pH 7.4的磷酸盐缓冲液作释放介质。将原药(LNG)和 LNG-PHB-MS 分别置透析袋中，37恒温水浴水平振荡仪振荡，定时取样时更换全部释放介质。释放液于 max 248 nm 测定吸光度。空球在此波长无吸收、不干扰测定，见图 2。按标准曲线方程A=0.05543C+0.0013(=0.9999,C=gml-1,n=3)，分别计算原药与 LNG-PHB-MS 的释药量，见表 1。两者均以 Higuchi 方程的回归系数最大，即其释放规律均符合 Higuchi 方程：LNG-PHB-MS Q=0.1104T1/2-0.08600 =0.994原 药 Q
14、=0.1389T1/2+0.05367 =0.974释药 T1/2 前者为 28.15 d，后者为 10.33 d，即 LNG-PHB-MS 的释放 T1/2 比原药延长 1.8 倍。 fig 2 Absorption spectra of LNG () and vacant pHB-MS (- - -) in phosphate buffer-10% ethanol.5 LNG-PHB-MS 形成的验证工作条件：扫描温度为室温500，量程 5 V，升温速率 10min-1，纸速 100 mmmin-1，-Al2O3 为参比物，空气为气氛。分别测得 LNG，PHB-MS，LNG-PHB-MS，
15、LNG+PHB-MS(LNG 与 PHB-MS 的 11 物理混合物)的差示热分析Tab 1 Data of drug release in vitro of LNG-PHB-MS and LNGT / dQuantity of drug release / %LNG-PHB-MSLNG29.114.5414.425.3618.036.8847.61023.855.11261.61428.41669.12034.32275.52852.73083.13459.63691.44064.04294.84670.24898.85475.457100.16278.66884.27687.78590.0
16、9595.3 (differential thermal analysis)曲线，见图 3。从曲线图可看出，LNG 在 238.4有特征吸热峰，PHB-MS 在 180.2和317.9有 2 个特征吸热峰，LNG+PHB-MS 在 180.2，238.4和 317.9有 3 个特征吸热峰，即分别有 LNG 与 PHB-MS 特征吸热峰，而 LNG-PHB-MS 在 179.7，312.3只有 PHB-MS 的 2 个特征吸热峰，而无 LNG 在 238.4的特征吸热峰，说明不是物理机械混合物，LNG 已被包入 PHB-MS 内。 fig 3 Differential thermal analysis curves. 1. pHB-MS; 2. LNG-PHB-MS; 3. LNG; 4. LNG+PHB-MS (11 physical mixture).6 LNG-PHB-MS 稳定性考查将 LNG-PHB-MS 密封
