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1、1卡培他滨项目介绍卡培他滨项目介绍一、概述一、概述通用名：卡培他滨英文名：capecitabine；Ro-9-1978商品名：希罗达；Xeloda化学名：5-脱氧-5-氟-N-(戊氧基)羰基-胞嘧啶核苷；Cytidine, 5-deoxy-5-fluoro-N-(pentyloxy)carbonyl- CAS分子式：C15H22O6N3F分子量：359.35CAS 登录号：154361-50-9结构式：ONHONNOFOHOOHCH3原研发企业：Hoffmann-La Roche (瑞士)上市时间：1998 年 8 月 15 日在瑞士首次上市适应症：联合多西紫杉醇治疗包括蒽环类抗生素化疗失败的
2、转移性乳腺癌；单药一线治疗转移性直肠癌。剂型：片剂，0.5g*30 片/盒给药途径：口服专利情况：物质专利 2013 年 12 月到期。二、研发背景二、研发背景乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的 710%。它的发病常与遗传有关，以及 4060 岁之间、绝经期前后的妇女发病率较高。仅约 12%的乳腺癌患者是男性。通常发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤。是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶2性肿瘤之一，男性乳腺癌罕见。结肠直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状，晚期
3、则表现贫血、体重减轻等全身症状。其发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。结肠直肠癌在中国相比于其他国家 属于低发地区，但其发生率在不少地区有程度不等的增加趋势。本病多发生在中年以上的男性，以4070 岁最为多见，但 20 世纪末发现 30 岁以下者亦不少见。男女两性发病比例约为 2:1。本病和其他恶性肿瘤一样 ,发病原因仍不清楚 ,可以发生在结肠或直肠的任何部位 ,但以直肠、乙状结肠最为多见，其余依次见于盲肠、升结肠、降结肠及横结肠。癌瘤大多数为腺癌，少数为鳞状上皮癌及粘液癌。本病可以通过淋巴、血液循环及直接蔓延等途径 ,播散到其他组织和脏器。根据临床表现、X 射线
4、钡剂灌肠或纤维结肠镜检查，可以确诊。治疗的关键在于早期发现、及时诊断和手术根治。本病的预后取决于早期诊断和及时手术治疗。一般癌肿只限于肠壁者预后较好，浸润到肠外者预后较差，年轻患者、癌瘤浸润广泛、有转移者或有并发症者预后不良。结肠直肠癌的发病率和病死率居各种肿瘤之首，胸苷酸合酶是基础药物，但需静脉注射给药，不良反应强，很多患者不能坚持全疗程。嘧啶拮抗药是近40年来治疗晚期结肠直肠癌等肿瘤患者的主要药物，但因胸苷酸合酶可产生患者无法耐受的不良反应，20世纪7080年代，临床研究集中在通过改变剂型或与各种生化调节药联合使用，提高活性，减少不良反应。卡培他滨作为前体药物，本身无活性，对肿瘤组织有靶向
5、性，且代谢生成活性物质较其他组织及血浆浓度高，加之可口服给药，是一种安全、有效、经济、适应性强的抗肿瘤药。三、研究进展三、研究进展卡培他滨是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟脲嘧啶(5-氟尿嘧啶)前体药物，于1998年8月15日在瑞士首次上市，同年9月获得美国FDA批准用于治疗对紫杉醇和多柔比星等蒽环类药物化疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一3步治疗，2003年4月以相同适应症在日本注册上市。2001年FDA批准卡培他滨用于转移性结肠直肠癌的治疗，欧共体、加拿大及澳大利亚等也都将其作为治疗转移性结肠直肠癌的主要药物。目前国内由上海罗氏制药生产，并有多家研究单位在研制开发。本品的物质专利将在
6、 2013 年到期；本品的规格有 500 mg/片，售 36.9 元；12 片/盒，售 474 元；30 片/盒，售 1195 元。卡培他滨在国内 2008 年的销售额约 7 亿美元，2009 年约 10 亿美元。四、作用机制四、作用机制卡培他滨是一种新型口服氟嘧啶核苷类类似物，它因含有氨甲酸酯结构能以完整的分子形式被肠黏膜迅速吸收，具有独特的体内三步激活机制，经三个步骤最终转变为5-氟尿嘧啶，发挥抑制肿瘤的作用：(1)经肝内羧基酯酶转变为5-脱氧-5-氟胞苷(5-DFCR)；(2)经肝脏和肿瘤组织内活性较高的胞苷脱氨基酶转化为5-DFUR；(3)经肿瘤组织中的腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶(dThd
7、Pase)转化为有活性的5-氟尿嘧啶。dThdPase在各种实体肿瘤中的浓度和活性比相应的非癌组织高，因此卡培他滨的抗肿瘤作用具有靶向性，可在肿瘤组织内选择性被激活而产生高浓度的活性细胞毒物质，从而改善肿瘤患者的耐受力，并使抗癌活性最大化；又因本身不显示生物活性，避免了口服氟尿嘧啶引起的诸多不良反应。口服卡培他滨治疗，在肿瘤内产生的氟尿嘧啶浓度是血浆和肌肉中的127和22倍。直接静脉注射氟尿嘧啶治疗在肿瘤、血浆和肌肉中的浓度差异不显著。浓集于肿瘤组织内的卡培他滨迅速释放出氟尿嘧啶，继之分解出抗肿瘤活性物质，显著减少氟尿嘧啶对患者的不良反应，提高耐受性，达到预期的治疗效果。五、临床研究五、临床研
8、究5.1 一期临床卡培他滨的一期临床试验采用了三种不同的给药方案：持续、间断和持续或间断应用卡培他滨联合亚叶酸(1eueovorin)方案。4Budman等报道33例实体肿瘤(包括17例结肠直肠癌和4例乳腺癌)患者，在各脏器机能正常和消除先前治疗作用的前提下，每例每日口服卡培他滨(早晚各1次)至少6周。开始剂量为110 mgm-2d-1，随后按改良的Fibonaeci方案逐步升至1657 mgm-2d-1。结果表明，以1331 mgm-2d-1或低于此剂量给药，极少发生毒性反应，最大耐受剂量(MTD)为1657 mgm-2d-1。最常见的不良反应是手足综合征(手掌、足底潮红伴触觉迟钝)、恶心、
9、疲劳、腹泻、厌食、口炎、眩晕、呕吐和发热，均是可逆性的。3例患者因不良反应中断治疗，另3例发生可能与用药相关的淋巴细胞减少、血小板减少和高胆红素血症。病人能良好耐受低于MTD的治疗，未出现临床相关的骨髓抑制，也无治疗相关的死亡。药理学研究显示，卡培他滨吸收后迅速代谢成5-DFCR和5-DFUR；服药后1小时达Cmax 。通过血浆浓度-时间曲线显示5-DFUR浓度较5-FU高30倍；给药第1天和第15天测定5-DFUR浓度均随给药剂量增加而呈相同的线性增长，但5-FU浓度后者比前者增高50。根据上述毒理学和药理学结果，推荐卡培他滨的期临床试验给药方案为1331 mgm-2d-1，连续口服42天。
10、5.2 二期临床卡培他滨对转移性结肠直肠癌的期临床试验发现，根据I期临床试验推荐的剂量，上述三种方案比较缓解率分别为21，24和23，中位生存期分别为127，230和165天。最长的生存期是间断应用卡培他滨而不加用亚叶酸者。加用亚叶酸似乎增加了不良反应的发生率，而不能增强化疗的活力。因此，间断方案被用于期临床试验与静脉应用5-FU治疗结肠直肠癌的比较。5.3 三期临床两项大规模的期临床试验均比较了卡培他滨间断方案与5-FU亚叶酸的梅欧临床方案(每4周第15天iv 5-FU 425 mgm-2d-1 加亚叶酸20 mgm-2d-1 )治疗晚期结肠直肠癌的疗效。2001年，Hof等报道两组总体有效
11、率分别为24.8和15.5，差异有统计学意义(P=0.005)。另一项期临床试验则报道两组总体有效率大致相等，分别为18.9和15.0。两项试验均报道疾病进展时间、总体生存期和治疗失败时间两组无明显差异。服用卡培他滨的副作用包括口炎、腹泻、脱发、恶心和中性粒细胞减少症的发生率明显降低，而手足综合征发生率增加。5从两项期临床试验得出的数据显示，中晚期结肠直肠癌患者口服卡培他滨有效率(25.7)高于静脉应用5-FU亚叶酸(16.7，P50，无新癌灶出现；病情稳定(SD)，癌灶面积扩大25，或出现新的癌灶。对于晚期结肠直肠腺癌和转移性结肠直肠腺癌，卡培他滨单独用药组的有效率22.4(CR+PR)，显
12、著高于氟尿嘧啶合用亚叶酸组的13.3。对事先进行过辅助治疗的肿瘤患者，两者有效率分别为21.1和9.0；而对有肺转移的患者，有效率分别为33.3和10.3；对只有一处转移灶的患者有效率，分别为37.8和21.8。接受多程化疗并经紫杉醇治疗后病情有进展的转移性乳腺癌患者，总体有效率20。接受过多西紫杉醇和紫杉醇治疗失败的转移性乳腺癌患者，96先前亦接受过蒽环类药物治疗失败，间断给予卡培他滨，结果总体有效率26。蒽环类药物治疗失败的转移性乳腺癌患者分别给予卡培他滨和紫杉醇治疗，结果二者有效率分别为36和2l。卡培他滨组不良反应特别是中性粒细胞减少发生率明显低于紫杉醇组。卡培他滨与低剂量环磷酰胺、甲
13、氨蝶呤和氟尿嘧啶(CMF)合用治疗既往未经治疗的晚期乳腺癌的比较显示，卡培他滨组总体有效率30，高于CMF组的16。中位疾病进展时间和生存期长于CMF组。卡培他滨间断方案对免疫疗法治疗失败的晚期肾细胞癌患者总体有效率21.7，部分缓解率8.7，手足综合征发生率7.7。卡培他滨治疗中晚期胰腺癌，能减少疼痛，减少镇痛药用量 。65.5 安全性卡培他滨的不良反应主要有贫血、腹泻、手足综合征、高胆红素血症、恶心、衰弱和腹痛等，在不影响疗效的基础适当减少剂量可减少发生率及严重程度。服用卡培他滨患者腹泻、口炎、恶心、脱毛等症状明显轻于氟尿嘧啶合用亚叶酸的患者，而呕吐和衰弱的发生率相似，但服用卡培他滨产生手
14、足综合征的概率要高于氟尿嘧啶合用亚叶酸，因而对这些患者应减小剂量。六、相关他滨类抗肿瘤药物简介六、相关他滨类抗肿瘤药物简介6.1 吉西他滨（Gemcitabine）吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，是去氧胞苷的水溶性类似物，对核糖核苷酸还原酶是一种抑制性的酶作用物的替代物，这种酶在 DNA 合成和修复过程中，对所需要的脱氧核苷酸的生成是至关重要的。吉西他滨能整合到分裂细胞的 DNA 中，导致细胞凋亡，可用于治疗非小细胞性肺癌（与顺铂联合使用）及胰腺癌（晚期或转移性 metastatic 肿瘤）6.2 地西他滨（Decitabine）地西他滨作为特异的 DNA 甲基化转移酶抑
15、制剂 ,可逆转 DNA 的甲基化过程，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡。在肿瘤细胞内，地西他滨被脱氧胞苷激酶磷酸化，以磷酸盐的形式与 DNA 掺合。高浓度的地西他滨掺合可抑制 DNA 合成诱导细胞死亡，发挥其细胞毒作用;低浓度的地西他滨掺合可替代肿瘤细胞内的胞嘧啶与 DNA 甲基化转移酶共价结合，使 DNA 甲基化转移酶失活但不会导致细胞死亡。地西他滨的适应证为骨髓增生异常综合征，另有研究，其对镰状细胞性贫血、髓性细胞白血病以及一些实体瘤也有疗效。七、合成评估七、合成评估参考相关文献，卡培他滨的主要合成路线如图所示：该反应用D-核糖(2)在甲醇中与丙酮进行缩酮化反应制得1-甲基-2
16、，3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖(3)，3在吡啶中用对甲苯磺酰氯酯化制得1-甲基-2，3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖(4)，4经NaBH4还原制得1-甲基-2，3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖(5)后经硫酸水解制得5-脱氧-D-核糖(6)，6与乙酐反应7制得重要中间体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖(7)，7与硅烷化保护的5-氟胞嘧啶(5-FC)进行Silyl反应得到5-脱氧-2，3-二-O-乙酰基-5-氟胞苷(8)，8在二氯甲烷中与氯甲酸正戊酯进行酰胺化反应得到5-脱氧-2，3-二-O-乙酰基-N4-(正戊氧基)羰基-5-氟胞苷(9)，最后水解去除乙酰基得到产物l。该反应原料毒性小，价格相对较低，反应条件易于控制，工艺总收率为20.7%。OOHOHHOOH(CH3)2CO CH3OHOOOHOOCH3H3CCH3TsClpyOOOTsOOCH3H3CCH3NaBH4OOOCH3OCH3H
