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1、心力衰竭的神经体液代偿机制高莉 王峻瑶 刘赛 周越 艾富强（北京大学基础医学院 05 级临床 4 班）摘 要 心力衰竭代偿机制包括全身交感神经和肾素-血管紧张素系统的激活。通过增加钠、水重吸收，外周血管收缩，心肌收缩力增强等维持机体稳态，但过度代偿却对机体有害。本文将详细阐入其具体机制。关键字 心衰，交感神经系统，肾素-血管紧张素Abstract The compensatory mechanisms of heart failure that have been described include activation of the adrenergic nervous systemic a
2、nd renin angiotensin system (RAS), which are responsible for maintaining cardiovascular homeostasis through increased retention of salt and water, peripheral arterial vasconstriction and increased contractility, etc. But the excess compensation may exert harmful effects. The detailed mechanisms will
3、 be discussed in the article.Key words heart failure(HF), The sympathetic nervous system, Renin-Angiotensin system (RAS)进展性心衰的特征之一便是由肾脏引起的钠、水潴留增加。传统理论将其归因于前向心衰或后向心衰，前者将钠潴留归因于心排出量减少导致的肾脏灌流不足，后者则强调静脉血压升高在钠、水自血管内向血管外间隙渗透中的助推作用。以上机制理论已经逐渐被“有效动脉血容量”的概念所取代，认为尽管心力衰竭时血量扩张，但血管树中的压力感受器仍然会感受到心输出量的降低，并引起一系列神经体液
4、代偿性调节，类似于急性失血是的体液应答1。心衰时，位于左心室、主动脉弓、颈动脉窦和肾入球小动脉的压力感受器感受心输出量的降低，动脉或心肺压力感受器所传入的以致性信号减弱，则使得交感神经系统和肾素血管紧张素系统持续激活。1. 交感神经系统心衰时心输出量减少，激活一系列代偿机制以维持心血管稳态。其中最重要的机制便是早期交感神经系统的激活。正常情况下，颈静脉窦和主动脉弓的压力感受器（主要感受高血压）和心肺机械感受器（主要感受低血压）是抑制交感活性的主要传入信号，外周非反射性化学感受器和肌肉的牵张感受器是激活交感活性的主要传入信号。健康个体交感放电少，心率有较大的可变区间。心衰病人抑制性传入信号减少，
5、兴奋性信号增加，导致交感兴奋，副交感抑制，最终心率加快，外周血管阻力增加2-3。肾交感神经介导的血管收缩导致肾低灌注，肾小管对钠、水的重吸收也加强。肾交感神经兴奋同时也引起垂体后叶非渗透性释放加压素，减少自由水的排泄，并可加剧外周血管收缩，增强内皮素的合成3。肾交感神经兴奋性的上升可加快肾脏合成肾素，即使细胞外液已经立即膨胀，肾素血管紧张素系统依然会持续激活。血管紧张素通过多种机制加剧水、钠潴留，包括对近曲小管的直接作用，以及对醛固酮的活化，间接增加远曲小管重吸收钠。血管紧张素亦可刺激大脑渴觉中枢，引起加压素及醛固酮的释放，进一步恶化水、钠稳态的调节紊乱（图 1） 。FIGURE.1 Mech
6、anisms for generalized sympathetic activation and parasympathetic withdrawal in HF. (From Floras JS: Alterations in the sympathetic and parasympathetic nervous system in HF. In Mann DL ed: Heart Failure: A Companion to Braunwalds Heart Disease. Philadelphia, Elsevier, 2004, pp 247-278.)2. 肾素肾素-血管紧张素
7、系统血管紧张素系统2.1 肾素-血管紧张素系统活化与交感神经系统相比，肾素-血管紧张素系统组分的活化更多发生于心衰后期。2.1.1 肾素依赖性途径心衰时肾脏灌注不足，到达远端小管致密斑的滤过钠减少以及肾脏交感刺激增加，导致球旁器肾素释放增多（图 2） 。FIGURE2 The renin-angiotensin-aldosterone system (From Weber KT: Aldosterone in congestive heart failure. N Engl J Med 345:1689, 2001.)肝脏内合成的 Ang 原，由肾素切除四个氨基酸，形成生物学未活化的十肽血管紧
8、张素 I（Ang I） 。Ang 转化酶（ACE）切除 Ang I 的两个氨基酸，形成具有生物学活性的八肽血管紧张素 II(Ang II)。2.1.2 非肾素依赖性途径Ang II 也可经非肾素依赖的途径合成，通过激肽释放酶和组织蛋白酶 G将 Ang 原转换为 Ang I。2.1.3 非 ACE 依赖途径组织细胞也可通过活化胃促胰酶进而激活 Ang II，这一途径可能在心肌中占主要作用，特别是当使用 ACE 抑制剂导致肾素和 Ang I 的水平升高时，这一途径的作用更加明显。Ang II 自身可通过进一步酶解形成三种生物活性片段Ang III、Ang IV（促进血管收缩）以及 Ang（中和 A
9、ng II 在内皮功能中的有害影响）4。FIGURE 3 The systemic and tissue components of the renin-angiotensin system. (From Timmermans PB, Wong PC, Chiu AT, et al: Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Rev 45:205, 1993.)2.2 Ang II 的受体Ang II 受体包括 Ang1 型（AT1）和 Ang2 型（AT2） ，均为 G 蛋白偶联受体
10、。脉管系统内的 Ang 受体主要为 AT1 受体。人类心肌内包含 AT1 和 AT2两种受体亚型，两者比例大概为 2：1。心脏内 AT1 受体主要定位在分布于心肌的神经组织，而 AT2 则更多定位于成纤维细胞和间质中。AT1 受体活化引起血管收缩，细胞生长，醛固酮分泌，儿茶酚胺释放；而 AT2 受体活化会引起血管扩张，细胞生长抑制，利纳作用，缓激肽释放。研究表明，心衰时 AT1 受体和mRNA 水平下调，而 AT2 受体密度增大或不变，结果使两者比值下降5-6。2.3 Ang II 在心衰中的作用Ang II 在建立短期循环稳态过程中发挥着一些重要作用。然而 Ang II 的持续表达有一定限度
11、，最终导致心，肾及其它器官的纤维化。Ang II 还可通过增强交感神经末端释放 NE 和肾上腺皮质的球状带生成醛固酮，使神经体液机制过度激活7。Ang II 促进肾上腺释放醛固酮，其可通过在肾单位远端小管促进钠的重吸收，对循环系统提供短期支持，增加循环血量。然而，醛固酮的持续表达会产生有害影响，如脉管系统和心肌的增生肥大和纤维化，从而导致血管顺应性降低及心室僵硬度增加。此外，醛固酮会刺激内皮细胞和压力感受器功能失常，抑制 NE 再摄取，以上因素均会导致心衰的进一步加重8。3.结语结语心力衰竭是由于某些生物活性分子过表达造成的9。其代偿机制包括全身交感神经和肾素-血管紧张素系统的激活。通过增加钠
12、、水重吸收，外周血管收缩，心肌收缩力增强等维持心输出量。由于人群年龄老化以及高血压、冠心病存活时间的延长等，心衰的发生率还将继续上升。心衰的发生发展的深入研究中，将有助于指导临床治疗。参考文献1 Schrier RW, Abraham WT: Hormones and hemodynamics in heart failure. N Engl J Med 1999; 341:577.2 廖禹林，贾世纯.充血性心力衰竭患者心率变异分析J. 临床心血管病杂志. 1995, 11(6)3 Floras JS: Sympathetic activation in human heart failure
13、: Diverse mechanisms, therapeutic opportunities. Acta Physiol Scand 2003; 177:391.4 Haulica I, Petrescu G, Slatineanu SM, et al: New bioactive angiotensins formation pathways and functional involvements. Rom J Intern Med 2004; 42:27.5 DellItalia L, Sabri A: Activation of the renin-angiotensin system
14、 in hypertrophy and heart failure. In: Mann DL, ed. Heart Failure: A Companion to Braunwalds Heart Disease, Philadelphia: Saunders; 2004:129-143.6陈鲁原，林曙光.血管紧张素受体拮抗剂的临床研究进展J. 中华心血管病杂志. 1998，26(2):1027袁勇. 血管紧张素及其受体和拮抗剂J. 心血管病学进展. 1998, 19(2):38-418顾复生. 醛固酮对心力衰竭的有害作用与醛固酮受体拮抗剂J. 中国循环杂志. 2002, 17(4):2659 Mann DL, Bristow MR: Mechanisms and models in heart failure: The biomechanical model and beyond. Circulation 2005; 111:2837.
