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1、 分类号分类号 学号学号 M201275565 学校代码学校代码 1 0 4 8 7 密级密级 硕士学位论文硕士学位论文 低剂量双氯芬酸钠栓剂对胆总管结石低剂量双氯芬酸钠栓剂对胆总管结石患者患者 ERCPERCP 术后胰腺炎的预防作用术后胰腺炎的预防作用 学位申请人学位申请人 ： 方倩倩方倩倩 学 科 专 业学 科 专 业 ： 消化内科消化内科 指 导 教 师指 导 教 师 ： 刘劲松刘劲松 答 辩 日 期答 辩 日 期 ： 20152015 年年 5 5 月月 A dissertation submitted to Huazhong University of Science and Tec
2、hnology for the Degree of Doctor Low-dose diclofenac sodium suppositories for prevention of post-ERCP pancreatitis in patients with common bile duct stone D.Candidate : Fang Qianqian Major :Gastroenterology Supervisor : Prof. Liu Jinsong Huazhong University of Science pancreatitis; prevention; diclo
3、fenac 华华 中中 科科 技技 大大 学学 硕硕 士士 学学 位位 论论 文文 5 前言前言 内镜逆行胰胆管造影术（Endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)，问世近 50 年，已成胆道、胰腺及壶腹部病变的重要诊疗手段1。临床应用可分为诊断性和治疗性两大类，随着超声内镜、磁共振胰胆管成像技术等非侵入性检查技术的发展，ERCP 已从最初的诊断性检查方法，发展为以治疗为主的内镜技术2。目前，ERCP 较多的应用是胆总管结石的取石治疗， 可以在一定程度上避免外科手术的风险。但作为一项侵袭性操作，可能出现多种术后并发症，包括胰腺炎、出
4、血、穿孔及感染，其中最常见的是 ERCP 术后胰腺炎3（Post endoscopic retrograde cholangiopancreat- ography pancreatitis，PEP） 。Andriulli 等人的研究显示4，PEP 发生率为 3.47%，但根据所操作病人危险因素的差异，其发生率波动在 2.1%-24.4%5，操作相关的危险因素显著影响 PEP 的发生，低危患者 PEP 的发生率为 2-4%，在高危患者中，发生率可达 8-20%6。虽然内镜技术不断进步，内镜医师对 ERCP 的理解持续深入，但 PEP的发生率无明显下降。90%的胰腺炎为轻度，仍有 10%的胰腺炎可
5、发展为中重度7，严重影响患者健康，增加经济负担，是内镜医师行 ERCP 操作的主要顾虑。PEP 的发病机制，并未完全阐明，目前认为可能是插管机械损伤、热损伤、流体静力损伤、感染等多种因素独立或综合作用的结果。不管最初的发病机制是什么，其最终都是导致胰腺腺泡细胞内蛋白酶提前活化，出现胰腺细胞损伤及胰腺的自身消化8。因此，针对目前已知的发病机制，人们开展了大量预防 PEP 的研究，从药物的使用到内镜技术的改进9，而被证实确实有效的措施有限。在内镜技术方面，胰管支架的置入，被认为可以有效预防 PEP 的发生10，但是胰管支架置入操作要求相对较高，可能导致胰管损伤，特别是正常胰管；支架放置失败本身也可
6、能导致 PEP 发生11；且花费较高。因此，胰管支架，多推荐用于年轻、女性、SOD 及有插管困难等高危患者 PEP 的预防 12, 13。而对于非选择人群 PEP 的预防，寻找安全、有效、简便的常规预防方法，是众多内镜医生的目标。 近年来，越来越多的证据表明6, 14, 15，非甾体类抗炎药（NSAIDs）可以降低PEP 的发生率及严重程度，其经济方便、安全有效的特性立即得到了关注。NSAIDs华华 中中 科科 技技 大大 学学 硕硕 士士 学学 位位 论论 文文 6 是一类非类固醇激素类的解热镇痛药，其作用机制主要在体现在 4 个方面16：抑制环氧合酶（COX） ，抑制磷脂酶 A2（PLA2
7、） ，阻止白细胞的粘附和迁移，抑制整合素活性，从而达到阻断炎症反应的目的。被证实有效的 NSAIDs 只有双氯芬酸钠和吲哚美辛，且双氯芬酸钠的抗炎作用较吲哚美辛更强。目前认为，适当的给药时间及给药方式为，术前或术后立即给予双氯芬酸钠或吲哚美辛栓剂塞肛17，西方国家推荐的直肠给药剂量是 100mg。但我国的临床用药中，明显超过了双氯芬酸钠一次使用的最大剂量 50mg。近期日本一项试验表明18，50mg 双氯芬酸钠塞肛亦有预防 PEP 的作用，且并未认可一次 100mg 的常规给药剂量19。在我国，使用 NSAIDs 预防 PEP 尚未得到全面推广，给药剂量无统一意见，且随机对照研究较少，因此，本
8、试验拟通过随机对照试验比较给予或不给予低剂量的双氯芬酸钠， 观察 PEP 的发生率， 明确 50mg双氯芬酸钠对 PEP 的预防作用，探索适用于我国人群的安全有效剂量。 华华 中中 科科 技技 大大 学学 硕硕 士士 学学 位位 论论 文文 7 资料与方法资料与方法 1.1 研究对象 纳入标准： （1）2014 年 4 月至 2014 年 12 月期间，行 CT、磁共振或超声内镜等无创影像学检查诊断为胆总管结石；（2） 拟在武汉协和医院内镜中心行 ERCP 取石术，且术中证实为胆总管结石者； （3）签署知情同意书。 排除标准： （1）术前血清淀粉酶异常； （2）术前 72 小时内发作急性胰腺炎
9、； （3）近期有 NSAIDs 服药治疗史； （4）双氯芬酸钠或其他非甾体类抗炎药过敏； （5）近期发现胃溃疡、有消化道出血； （6）严重心脑血管疾病、肝肾功能不全； （7）妊娠期或哺乳期； （8）严重精神神经障碍，不能配合手术； （9）造影剂过敏。 1.2 随机分组 满足条件的患者，随机分为预防组与对照组。具体方式为选取空白卡片 120 张，将 1-120 写在每张卡片上，打乱顺序后置于信封袋中。患者纳入试验后，从信封袋中随机抽取卡片一张，若数值为偶数，进入预防组，在 ERCP 术后立即给予 50mg 双氯芬酸钠栓剂塞肛；卡片数值为奇数，则进入空白对照组，不给于特殊处理。 1.3 主要器械与
10、使用药品 十二指肠镜 Olympus JF 260V 或 TJF-240 型 日本 三腔乳头切开刀 Olympus 日本 或 Boston 美国 亲水导丝 Olympus 日本 或 Boston 美国 扩张球囊 Olympus 日本 或 Boston 美国 Dual Knife Olympus 日本 取石球囊 Olympus 日本 或 Boston 美国 取石网篮 Olympus 日本 或 Boston 美国 一体式碎石网篮 Olympus 日本 或 Boston 美国 Flexima 鼻胆引流管 Boston 美国 高频电发生器 爱博-200D 德国 造影剂 33%碘氟醇 华华 中中 科科
11、技技 大大 学学 硕硕 士士 学学 位位 论论 文文 8 术前用药： 安定 10mg，解痉灵 20mg，杜冷丁 10mg 静推 双氯芬酸钠栓剂（静青）50mg/粒 湖北东信药业 1.4 试验方法 所有患者于术前完善血常规、肝肾功能、凝血功能、心电图等相关检查。术前一天晚 8 点后禁食，行碘过敏实验，术前 10 分钟静脉推注地西泮 10mg，解痉灵 20mg，杜冷丁 10mg，造影剂为 33%碘氟醇。ERCP 取石由我院 3 名 ERCP 操作经验丰富的专家完成，所有病人都使用导丝引导的插管技术，应用三腔切开刀及亲水导丝选择性胆管插管，插管成功后，注入造影剂，造影观察胆管结石大小及数量，进一步决
12、定乳头括约肌切开大小、是否需使用扩张球囊、取石方式等；若插管尝达到 10 次或插管时间超过 10 分钟，则视为插管困难，改用 Dual 刀行预切开术辅助插管；对于胆总管末端结石嵌顿者，则首选 Dual 刀行预切开术插管。插管成功后，对于胆总管泥沙样结石及较小结石，使用取石球囊拖拽取石，对于较大的胆总管结石，使用取石网篮，或先用碎石网篮机械碎石，再分次取出结石碎片。术后所有病人均留取鼻胆管引流。ERCP 术后，患者进入内镜中心观察室，预防组立即予以双氯芬酸钠栓剂 50mg 塞肛，对照组不予特殊处理。10-30min 后若患者生命体征平稳无特殊不适，则返回病房。两组患者术后均常规给予质子泵抑制剂抑
13、酸、抗生素抗感染、生长抑素抑制胰液分泌及补液治疗。术后需留院观察 48-72 小时，术后第 2 天抽血检测血常规，血淀粉酶。并记录腹部疼痛情况。记录术后住院时间。 1.5 观察指标 两组均检测术前血胆红素水平。术中记录是否存在胆总管扩张、十二指肠憩室、插管困难；是否行胰管插管、球囊扩张乳头开口、预切开、机械碎石；是否置入胆管支架或胰管支架。术后第二天留取患者血液标本检测 16-24 小时血清淀粉酶值、记录腹痛情况，后期统一查询患者术后住院时间。 1.6 定义 插管困难20，指操作过程插管尝试 10-15 次，操作时间大于 10min，或无意识插管大于 5 次。胆总管扩张，是在 X 线造影下对胆
14、总管直径的评估，正常胆总管直径：华华 中中 科科 技技 大大 学学 硕硕 士士 学学 位位 论论 文文 9 1cm。血总胆红素水平正常范围：5.1-19.0umol/L。血淀粉酶正常范围：20-125U/L。PEP 的定义及严重程度分级主要是依据 Cotton 等人在 1991 年的共识意见21：“ERCP术后新出现或加重的腹痛，且术后 24 小时血淀粉酶或脂肪酶大于正常上限的 3 倍，需住院或延长住院日的胰腺炎” 。根据术后住院时间及需要干预的程度，将其分为轻、中、重三度21。轻度：术后需延长住院日 2-3 天者；中度：延长住院日 4-10 天者；重度：延长住院日超过 10 天，和（或）出现
15、胰腺假性囊肿、胰腺坏死，需要行囊肿引流或外科手术者。 1.7 统计分析 应用 SPSS 21.0 统计学软件进行统计分析，分类变量采用卡方检验或 Fisher 确切概率法，连续变量采用独立样本 t 检验。危险因素的分析中，对可能的危险因素采用单变量分析，其中对 P0.05 的危险因素再采用多变量 Logistic 回归分析， P0.05认为差异有统计学意义。 华华 中中 科科 技技 大大 学学 硕硕 士士 学学 位位 论论 文文 10 结果结果 共有 108 例符合标准的患者纳入研究，男性 64 例，女性 44 例。预防组 50 例（男性 28 例，女性 22 例） ，对照组 58 例（男性 36 例，女性 22 例） 。两组间病人的基本特征及所行的内镜操作无明显差异（表 1） 。108 例患者中，104 例一次取石成功，4例患者因结石过大或不能配合拟行二次 ERCP 术。总共有 17 例患者（15.7%）发生PEP，预防组发生率 10.0%（5/50） ，对照组发生率 20.7%（12/
