《心肌缺血再灌注损伤的内质网应激炎症机制及环磷酰胺的保护作用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《心肌缺血再灌注损伤的内质网应激炎症机制及环磷酰胺的保护作用（109页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、心肌缺血再灌注损伤的内质网应激炎症机制及环磷酰胺的保护作用论文作者签名：指导教师签名：论文评阅人1 ：评阅人2 ：评阅人3 ：评阅人4 ：评阅人5 ：答辩委员会主席：委员1 ：委员2 ：委员3 ：委员4 ：委员5 ：委员6 ：答辩日期；2 0 1 3 年5 月2 8 日T h es t u d yo fe n d o p l a s m i cr e t i c u l u ms t r e s s i n f l a m m a t i o nr e s p o n s eo fm y o c a r d i a li s c h e m i a r e p e r f u s i o ni
2、 n j u r ya n dt h ep r o t e c t i v ee f f e c to fc y c l o p h o s p h a m i d eA u t h o r Ss i g nS u p e r v i s o r Ss i g n田1 e s i sr e v i e w e r1 ：1 1 1 e s i sr e v i e w e r2 ：n 埝s i sr e v i e w e r3 ：T h e s i sr e v i e w e r4 ：田舱s i sr e v i e w e r5 ：C h a i r ：S h e n j i a n gH
3、 uC o m m i t t e e m a n1 ：P c n gC h e r tP r o f e s s o rT h eF i r s tH o s p i t a l , Z h e j i a n gU n i v e r s i t yC o m m i t t e e m a n2 ：L i a n g r o n gZ h e n gC h i e f P h y s i c i a nT h eF i r s tH o s p i t a l , Z l 舱j i a n gU n i v e r s i t yC o m m i t t e e m a n3 ：W e
4、 iM a oP r o f e s s o rC h i n e s eM e d c i n eH o s p i t a l , Z h e j i a n gP r o v i n c eC o m m i t t e e m a n4 ：L i 啷C h i e f P h y s i c i a nT o n g d eH o s p i t a lo f Z t m j i a n gP r o v i n c eC o m m i t t e e m a n5 ：I ) m ：l m G a oA 鞠诎e P I o 惫跚T h eF i r s tH o s p i t a
5、l , 办e j i a n gU n i v e r s i t yC o m m i t t e e m a n6 ：S l m d g X i a 舳妇P I I ) 缸姒T h e F i r s t H o s p i t a l , Z h e j i a n g U n i v e r s i t y浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝姿盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的
6、任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：幻7 年j 、月尹自签字日期：夕峭1 年J 月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解迸江盘鲎有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝江盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书)导师签名：签字日期：纠声月乏广自h 制浙江大学博士学位论文致谢致谢感谢我的导师朱建华教授长期以来对我的关心、鼓励和指导。朱教授还在整个科研的过程和临床工作中都给我全方位的精心的指
7、导，令我受益匪浅。朱老师对教育工作的热爱，对科研工作的执着，对临床工作的热情，都将激励着我在今后的从医道路上不断前进。还要特别感谢我曾经的硕士研究生、现在的同事王齐齐医师。她帮助我建立了近乎完美的大鼠原位心脏缺血再灌注模型，为研究的成功打下了基础。王齐齐医师还在血流动力学检测、病理切片的制作及血清C 反应蛋白的检测方面都给予了具体的帮助。感谢吴章英和陈阜绪在心肌细胞培养、W e s t e r n b l o t 和R T - P C R 检测方面的帮助。感谢王利宏、胡晓晟和张芸医师在动物模型制作过程中的帮助。感谢浙江大学心血管病研究所、浙江大学附属第一医院病理科以及动物房各位老师和同事的热情
8、支持和帮助。最后，感谢我的家人多年来一如既往的支持，没有你们的支持，一切可能都将成为不可能。浙江大学博士学位论文中文摘要心肌缺血再灌注损伤的内质网应激炎症机制及环磷酰胺的保护作用浙江大学医学部博士研究生导师内科学( 心血管病)邱原刚朱建华教授中文摘要第一部分环磷酰胺保护心脏缺血再灌注损伤的机制研究目的与背景：炎症在心肌缺血再灌注损伤的发生发展过程中起着重要的作用，但目前尚不清楚抗炎治疗对心肌缺血再灌注损伤的疗效。环磷酰胺是一种免疫抑制剂，它具有广泛的抗炎症作用，多年以来被广泛应用于风湿病及其他与自身免疫相关疾病的治疗，包括系统性红斑狼疮、慢性肾脏疾病、以及类风湿性关节炎等。我们推测应用环磷酰胺
9、进行抗炎治疗可能有益于减轻心肌缺血再灌注损伤。方法：在大鼠原位心脏缺血再灌注模型上，探讨小剂量环磷酰胺对心脏缺血再灌的保护作用及可能机制。先缺血3 0 分钟，继以再灌注3 ，1 2 和2 4 小时。术前于腹腔内注射环磷酰胺( 0 7 5 9 m 2 ，干预组) 或2 m l 生理盐水( 对照组) 。实验分为3组：假手术组，缺血再灌注损伤组和环磷酰胺干预组。假手术组在术中不结扎冠状动脉，故实验过程中无心脏缺血再灌注损伤过程。测量血流动力学指标、心肌梗死面积、心肌病理损伤程度、外周血高敏c 一反应蛋白水平、肿瘤坏死因子仅浓度，I I浙江大学博士学位论文中文摘要并用免疫组化法检测心肌肿瘤坏死因子0
10、【水平。结果应用方差分析进行统计学处理。结果：与缺血再灌注损伤组比较，环磷酰胺干预组明显改善左心室收缩压( L V S P ) 。在再灌注3 小时为8 8 3 + 3 8m m H g ，但缺血再灌注损伤组为6 8 6 + 3 8 m m H g ，P 0 0 5 ；再灌注1 2 小时为1 3 0 0 + 0 8 8V S1 5 1 3 + 0 8 8 m m H g ，P 0 0 5 ；再灌注2 4 小时为4 9 9 2 6 土3 0 0 3V S3 6 0 8 7 土3 2 6 5 m m H g s ，P 0 0 5 ；13 0 0 士0 8 8V S1 5 1 3 士0 8 8 m m
11、 H go f1 2 h ，P 0 0 5 ；再灌注1 2 小时1 3 0 0 士0 8 8V S1 5 1 3 士0 8 8 m m H g ，P 0 0 5 ；再灌注2 4 小时4 9 9 2 6 + 3 0 0 3V S3 6 0 8 7 士3 2 6 5 m m H g s ，P 厂IHZ量IId s 人1最黑一窆固毫。吕一账好外R督斌q_磲眯好繇林求箍1躲议秘掣扑书鞋扑KI豁oooooo_【o0v豁蛊疑$举燃碘睥丑誊最皇窨唾厦古、匣婶* 试州寸o H*N刊_【o_【*N刊cn_【心c刊oC【o价刊nN_【o口刊I寸H寸式州c 卜寸N 刊c 卜n 刊n 0 H*岬。坩也8N*no书_【
12、6N*no刊nN价0 干6 H nn o 刊H nn 0 刊c N nn0出HH价0 刊H 心Hn o 千6 H H*岬乙千9_【*N州寸8【* 一书吼9o “刊8 价c 刊n nn H 刊寸0 N薷寸J【0州nN*寸一o州nnN*寸一o刊nH寸一o州nc寸一o州卜一n寸一o刊卜HNIc寸o州也HN均o刊卜o寸l 寸N*寸o剞INo8H寸l N H*寸o刊IN峪- 0 书n o 寸l n一罨唾星古七蚺一舞慷溪餐镒黻酶寸o。Foo寸蛤o。F6o寸I I 寸N寸o刊西西寸o刊nH寸l N H寸o刊寸o寸o尊H寸I ：【n一器蜓厦苫七蜡一嗣$举麒碘噼爿珞最鲁ooI ：【寸Nool N _ 【ool
13、n墨垦古七蚺一裂长帅警r I 是岛宁N工姆爿一u I 瓷I I包u-s建爿萘基蔓舢太拳熔举刚惧摹娶旧氓璐最乏娶恒爿塔罨乏最碌一苫衄州鲁。吕一啭垃5眯好掣球N一磲眯旱孑繇林求雅1拣议窄迥扑书蛙扑KIl凑AC浙江大学博士学位论文第一部分实验结果圣1 i l 。, t Oa31 22 ta31 2舶R e p t , r l M 蜘- T r e e0 t 。t 毋B建洲T I m 。秘删尊3l 霉2 R 。p 。妇椭8 朝琳岬吣t 砷D蔷 椭- t o e o妻一M l 。莲w o 删T o o t- n l v a tm xo f L e l tV e m r t c l e图1 4 血流动力学
14、结果A 左室收缩压( L V S P ) ，+ 与相同时间点的假手术组相比P 8 0 n g m 1 ) 占5 8 ，且增高的C D 4 0 L 与T N T 相对独立，也更加容易发生A M I 、猝死以及再发A C S 。所以C D 4 0 L 是主要心血管疾病一个相对独立的预测因子。C D 4 0 C D 4 0 L 诱导内皮细胞表达趋化因子和细胞黏附分子，诱发细胞活化并迁移至动脉壁内；使T 淋巴细胞活化，介导炎症和免疫反应，使斑块破裂口7 1 。浙江大学博士学位论文2 7 脂蛋白相关磷脂酶A 2 ( L p P L A 2 )L p P L A 2 是一种作用于脂蛋白代谢与炎症之间交叉区
15、域的酶，由巨噬细胞分泌，主要结合在各种脂蛋白上，包括L D L 和脂蛋白( a ) 。在粥样硬化斑块，特别是具有坏死核心的斑块和破裂斑块中发现有L p P L A 2 。它催化磷脂中心脂键的水解，产物造成单核细胞趋化、增加粘附分子的表达及抑制内皮一氧化氮的形成。一些实验研究提示抑制L p P L A 2 具有抗斑块作用，但也有相反的证据 2 8 1 。3 急性冠脉综合征的抗炎治疗稳定易损斑块( V P ) 的治疗策略主要是针对各种内在或外在的促进斑块破裂的因素，避免易损斑块的破裂并降低A C S 的发生率、复发率和病死率。抗血栓治疗是急性冠脉综合征的基石，但新的证据表明阻断炎症过程可以降低急性冠脉事件。这些治疗包括他汀类、阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂( A C E I ) 等药物。3 1 他汀类即三羟基三甲基辅酶A ( H M GC o A ) 还原酶抑制剂，能有效降低低密度脂蛋白胆固醇( L D L ) 水平，缓慢升高高密度脂蛋白浓度，减少甘油三酯，能缩小斑块的富含脂质的核心。他汀的非降脂作用包括改善内皮功能、内皮e N O S 表达和活性升高、抗炎作用、抗氧化作用、促炎症细胞因子减少、平滑肌细胞和内皮细胞P A l 一1 表达减少，减少巨噬细胞、泡沫细胞形成并促使纤维帽变厚。他汀类药物抑制炎性因子的释放从而达到减缓炎症
