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1、新农药的研究与开发概述Review on the Research & Development of New Pesticide 严刚 18627056749新农药的研究与开发概述 新农药的概念及几类新农药 新技术和新方法在农药研究与开发上的 应用 国内外新农药研究与开发进展 开发农药的新途径 中国农作物病虫草害的发生趋势 中国农业的可持续发展 对科诺农药研究与开发的几点建议农药的新定义 New Concept Pesticide人为释放到环境中并与环境相容性好的生物调控剂，具有影响、 控制和调节各种有害生物的生长、发育和繁殖过程的作用，在保 障环境安全和维持生态平衡的前提下，使有益生物得到有
2、效保护 、有害生物得到较好的抑制。 新农药的特点 高效：生物活性高且稳定可靠、选择性好、作用方式独特、展布性好、 持效期适度、作物耐受性好、抗性产生机率低 安全：对有益生物低毒、在食品和饲料中无残留或无明显残留、易于降 解、土壤中移动性低、制剂性能优良使用安全方便、长期储存稳定 经济：应用范围广、产品性能独特、单位面积使用成本低、具有竞争力 、具有自主知识产权 新农药创制的特点 周期长：研制到商品化需要810年 投资大：平均每个新农药研发耗资0.81.5亿美元 成功率低：1/80，000 风险高、利润丰厚、竞争激烈21世纪新农药的新概念 传统的农药（pesticide）突出了杀死有害生物（拉丁
3、文 cid是杀死)的意思 新农药逐步向生物调节剂（bio-regulator）的新概念发 展，不再强调“杀死”；而是指出有害生物体的不同生 长阶段均可用不同的药剂来影响、调节和改变。 将具有保健品的含义，即提高作物自身机体的各种有 利于其生长发育的机能，如提高植物对病害的免疫能 力等 农药将不仅仅局限于合成的有机物，还将包括蛋白质 大分子，核酸分子，以及有益的微生物 由于生物技术的飞速发展，大量转基因生物的出现，“ 基因农药”的概念被提出，并将得到广泛应用 农药的使用不再局限于某个单一时期，而可以选择“全 生育期”进行防治。新农药的特点 1 环境相容性好： 未来农药要对非靶标 生物的毒性低，影
4、响小，在环境中易分 解，无残留影响，对环境和生态平衡无 不良影响 2 超高效 ：尽量减少药剂的用量，使农 药及其代谢物对生态环境影响减小 3 安全性好： 仅对靶标有害生物有抑制 作用，对非靶标生物具有高度安全性对农药功能的再认识 Rediscovery the Function of Pesticide生物的生存与竞争 Organism Struggle for Existence 调节作物与有害生物的生长和发育 有效调控有害生物的生长、发育和繁殖过程 激发作物抵抗有害生物侵害能力 作物抗病虫草害的育种及转基因作物 提高作物的“健康”水平，抵抗有害生物的侵蚀 生物的多样性 Biodiversi
5、ty 保护现有物种的多样性，维护生态平衡 作用于有害生物特有的靶标位点 独特的作用机制，保护有益生物不受影响 生物的遗传与变异 Heredity & Variability of Organism 延缓有害生物的抗性发展 多作用位点，不同的作用机制 农药合理复配，相互取长补短 降低对有害生物的选择压力 农业生产实践与农药 Agriculture Practice & Pesticide 制剂性能优良使用安全方便、长期储存稳定农药的分类几类新农药 生物农药 转基因农药 新靶标农药 植物保健农药转基因农药 将各种优性基因，如抗虫、抗除草剂等基因转移到植 物中，培育具有各种优良特性的作物 将苏云金杆
6、菌的杀虫基因转移到农作物上，使农作 物具有杀虫功能，在国内外已进入商业化应用的转 Bt基因抗虫棉 将某种土壤菌的抗除草剂基因转移到农作物上，使 农作物对某种除草剂有耐药性，如孟山都公司的耐 草甘膦大豆等 将某种抗病毒的基因转移到农作物上，使农作物具 有抗病毒作用 据专家预计，到2001年这类产品的销售额将将达到 100亿美元新靶标农药(一) 新靶标农药降低农药毒性 应用农药对昆虫的毒力及对人和哺乳动物毒性的差 异，着重筛选那些具有特殊作用的靶标化合物 杀虫剂：几丁质合成抑制剂，-氨基丁酸，真硝 胺酶抑制剂 杀菌剂：干扰病原体的呼吸作用，抑制病原菌的 特殊酶(如蛋白酶、纤维酶、角质酶)等 除草剂
7、：ALS酶（乙酰乳酸合成酶）抑制剂，光 活化作用除草剂等 寻找新的高效作用靶标，每阐明一个新的作用靶标， 就预示就一批新结构的化合物问世新靶标农药（二）当高效除草剂靶标ALS发现后，迅速开发出磺酰脲类、咪唑啉酮类、磺 酰胺类、嘧啶醚类、肟酯衍生物等多类品种，并商品化 针对靶标-原卟啉原氧化酶，开发出一系列高效除草剂品种，从二苯醚类 到环酰亚胺、酞酰亚胺、三唑啉酮、吡啶类、恶唑类等多类新除草剂品 种。这些品种不仅有同ALS抑制剂一样的超高效活性、低的哺乳毒性和 良好的环境特性，而且具有速效性好，无ALS抑制剂长残效问题 4-羧苯基丙酮酸双氧化酶（HPPD）是当前科学家们正在探索的一种新的 靶标
8、新开发的除草剂isoxaflutole具有全新化学结构，试验表明这是一种高效 的禾本科杂草防治剂 5-烯醇丙酮酰莽草酸盐-3-磷酸盐合成酶（EPSP）是一种潜在的高效除草 剂靶标，草甘膦就是这靶标的最有代表性产品 咪唑甘油磷酸酯脱水酶（IGPD）、谷氨酰胺合成酶（GS）、异丙基苹 果酸异构酶（IMI）、异丙基苹果酸脱氯酶（IPMDH）、乙醇酸盐氧化 酶、吲哚乙酸催化氧化过物酶、苯基丙氨酸氨解酶等都是除草剂潜在的 新靶标植物保健农药（如抗病毒疫苗） 抗植物病毒疫苗是在植物幼苗期一次接种，弱毒疫苗 便在植物体内大旱繁殖，使植物终生获得免疫，不再 感染由同类病毒的强毒引起的病毒病，从根本上预防 植物
9、病毒病的发生 具有无毒、对人畜安全、不污染环境、不产生抗药性 及作用持久稳定等特点 抗病毒疫苗还兼有减轻白粉病、霜霉病、叶斑病等真 菌病害和刺激植物生长、促进早熟的作用 抗植物病毒疫苗在辽宁、吉林、山东等省保护地蔬菜 生产中应用情况表明，这种新型疫苗不仅具有防病增 产的效果，还能减少农药使用次数新技术和新方法在农药研发上的应用 新农药分子设计及定向合成 生物合理设计（bio-rational approach） 体外核酸筛选法（in vitro nucleic acid selection ）药物设计 杂环农药 元素有机农药 生物源农药 手性农药新农药分子设计及定向合成 利用分子生物学的最新成
10、就，采用量子化学、分子力 学、QSAR、CAMM等方法，借助计算机辅助设计来 开展合成工作 常用的方法有Crippen的距离几何法，Cramer的比较 分子场分析（CoMFA）及Doweyko的假想活性位点点 阵（HASL）法 在21世纪，以上这些手段将会更趋完善，更加合理 根据生物靶标表面易损点部位的分子结构即可先设计 出可以知配的先导化合物分子，再在此基础上合成一 系列相关化合物，从中选出有效的新化合物。生物合理设计 （bio-rational approach） 将有害生物体内各种靶标酶、受体的结构和有 关的代谢途径等弄清楚，然后采用计算机模拟 底物/受体的吻合过程，对靶标进行“模拟筛选
11、” 根据在离体试验中有活性的合理设计的抑制剂 在植物或生物体中吸收、转移和代谢残留也有 良好的结果 丙酮酸脱氢酶抑制剂作为除草剂的发明为该设 计方法设计农药提供了尝试的范例体外核酸筛选法（in vitro nucleic acid selection）药物设计 利用体外核酸筛选选取可以精确地认定 DNA或RNA上调控蛋白的结合位点 通过此技术产生的人工换代物可建立核 酸三维结构模型 可用于筛选新的序列认读分子化学库， 即能够特异地识别核酸序列或结构的化 合物杂环农药（一） 杂环化合物的结构变化多，开发的潜力很大，受到各 大农药公司的重视 杂环化合物在农药领域中首先是应用于杀菌剂中，如 目前最负
12、盛名的麦角甾醇生物合成抑制剂 自从磺酰脲类除草剂出现以后，陆续出现了多种类型 大多含有杂环的超高效除草剂 含有杂环的新高效杀虫剂也相继问世，特别是吡虫啉 及其类似物以其优异的杀虫活性令世人瞩目，形成了 杂环农药发展的高潮 吡啶、吡咯、咪唑、三唑、嘧啶、咪唑啉酮等杂环基 团已经成为农药开发必不可少的官能团库 将会出现更多新杂环结构、稠杂环结构的新农药杂环农药（二） 在新申请的新农药专利中，杂环化合物占99以上 Bayer公司申请的吡虫啉衍生物杀虫剂（US 5391562）、三唑啉酮(US 5554761)和四唑啉酮除草 剂(US 5541336) 日本武田制药化学公司开发的NI-25类似物(US
13、 5633375) 杜邦公司的一系列杀节肢动物剂(Athropodicid) (US 5538967)、恶唑啉酮类杀菌剂(US H1401) 法国Rhone-poulenc公司发明的新吡唑类杀虫剂（ US 5608077） 先灵公司1996年申请的吡唑基吡唑类除草剂(US 5453414) 汽巴加基公司开发的偶氮肟醚类杀菌剂(US 5554735)等等元素有机农药有机磷化学曾在农药化学中占重要地位，有杀虫剂、杀菌剂、除草剂和 植物生长调节剂，为元素有机农药的研究提供了新的思路 Dupont公司推出了第一个有机硅杀菌剂Nustar，具有高效、内吸、 治疗和广谱性 日本三井东压公司在醚菊酯中引入硅
14、原子得到对环境更安全，对鱼 毒更低的MTI-800杀虫剂，为有机硅农药的研究与开发提供了新的思 路 由于氟原子具有模拟效应、电子效应、阻碍效应、渗透效应等特殊性质 ，在农药分子中引入氟原子，其理化性质变化较少，生物活性却提高很 大,且含氟化合物对环境影响较小 英国Brighton植保会议1989年报道的12个除草剂和安全剂中有5个含 氟化合物（占41.7） 1993年报道的9个除草剂中有含氟化合物5个（占55.6）元素有机农药的开发成为农药合成开发的一个热点生物源农药（一）拟除虫菊酯，Azadirachtin、 Avermectin、MilBemycins、 b -甲氧基丙烯酸酯杀菌剂 毒扁豆
15、碱(phyrostigmine) 是从非洲藤树（vine tree）的籽中分离 得来的生物碱的甲氨基甲酸酯 这种生物碱具有生物毒性，30年代将它修饰为neostigmine (2- dimethyl carBamoxyphenyl)-trimethyl-ammonium) 50年代又由天然毒扁豆碱的结构衍生出MTMC，用于控制稻 物害虫和跳虱 性能更突出的克百威就是60年代在毒扁豆碱的基础上开发出 来的 Lumbrinereis heteropoda 是生存于日本西南海岸的一种蠕虫，很 久以来人们就知道其含有一种对家蝇有麻痹特效的物质。日本科 学家测得这种物质的结构是2-dithiolane (nereistoxin) 由它开发出了cartap和Bensultap，专门用于杀稻杆螟虫（ Chilo suppressailis）生物源农药（二） 对各种蜘蛛和黄蜂的毒素进行结构测定 此类毒素具有高效麻醉的作用 有新的作用机制谷氨酶阻抗作用 对昆虫信息素释放机理以及信息素与感受器的作用机 理的研究 经过30年的实践与探索，已验明60多种害虫信息素 的化学成分 木霉菌(Trichoderma sp.)、 荧光假单孢菌（ Pseudomonas sp.）和芽孢杆菌（Bacillus sp.）等已广 泛用于农作物病（虫）害防治 生物源农药的开发将是世界各大农药公司竞争的
