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1、抗心衰新药研究进展北京协和医院 朱文玲心衰药物治疗目的n改善症状n减少住院n提高生活质量n改善预后，提高生存急性失代偿心力衰竭 慢性稳定心衰n改善血液动力学n减轻和缓解症状n防止、延缓、逆 转心肌重构175018001850190019502000Digitalis (William Withering, 1785)Discovery of diureticsvasodilators1987 ACE inhibitors1998 Beta-blockers1999 Aldosterone antagonists2003 Angiotensin receptor (AT-1)antagonist
2、sApproaches with Prognostic impactApproaches with symptomatic impact only急性失代偿心力衰竭 慢性稳定心衰n利尿剂n硝酸酯类n硝普钠n洋地黄n多巴酚丁胺n米力农nACE抑制剂n受体阻滞剂抗心力衰竭新药n重组人脑利钠肽（rhBNP） 奈西立肽（Nesiritide） 脑活素（国产）n内皮素受体阻滞剂 Tezosentann血管加压素受体拮抗剂 托伐普坦（Tolvaptan）n钙增敏剂 左西孟旦（Levosimendan）n肾素抑制剂 阿利吉仑 (Aliskiren)n他汀类药物 一、重组人脑利钠肽(rhBNP）奈西立肽（ne
3、siritide） nDNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种n32个氨基酸、分子量：3464 Dan与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、生物活性和空间立 体结构，因此具有相同的作用机制DRIM K R GSSS S G L GF CCSS GSGQVMK VLRRHKPS重组人脑利钠肽(rhBNP） 奈西立肽（nesiritide） 机制n心室的体积和压力增高可导致血浆内BNP 值的升高，升高的程度与心室扩张和压力 超负荷成正比nBNP和内皮和平滑肌细胞表面的NPR-A结 合,使cGMP增加，血管扩张n抑制RASn抑制近曲小管钠重吸收，排钠利尿基因重组人脑利钠肽（rhBNP）上市n 2001
4、年9月美国FDA批准20年来第一个治疗急性失代偿性心力衰竭的新药 “Natrecor”（rhBNP ）上市 n 2005年4月SFDA批准国产I类新药新活素上市国外基因重组脑利钠肽的指南收载情况n美国n2004年2月 美国临床治疗指导协会(ICSI)急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南 n2004年5月 美国医师继续教育协会(CME-TODAY)心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗n2004年5月 美国联邦健康服务基金会(UHS)急性心衰一线治疗药 n欧洲n2005年2月 欧洲心脏病学会（ESC）纳入急性心衰诊断治疗指南基因重组脑利钠肽临床试验n2000年初临床试验表明，在心衰标准治疗基础上，短期静脉滴
5、注奈 西立肽，可迅速降低急性失代偿心衰患者的PCWP，优于安慰剂和硝 酸酯n2004年 FUSION I试验：慢性心衰患者门诊静脉滴注奈西立肽（每周 1次，4-6h/次 X 12周）。结果：未引起肾功能恶化，未增加死亡率 。n2005年，2006年试验结果不一致，在增加死亡率和恶化肾功能方面 存在争论n2007年 FUSION II（The Second Follow-up Serial Infusions of Nesiritide)试验（大规模、双盲、随机、安慰剂对照研究，991例门 诊心衰患者伴肌酐清除率下降，静滴奈西立肽1-2次/周，4-6h/次 X12 周），主要终点：30天，180
6、天死亡率、因心血管或肾脏原因住院硝酸甘油组 (n=52)我国新活素2期临床试验血液动力学改善PCWP下降#PCWP (mmHg)0-10-5-1-6-7-8-9-4-3-224h12h6h3h5h4h2h1h08h1h21h15h时间(h)新活素组 (n=54)# 与硝酸甘油比较，P0.001 与硝酸甘油比较，P0.05肺毛细血管楔压肺毛细血管楔压(PCWP)(PCWP)变化值变化值ITTITT人群分析人群分析疗效分析呼吸困难评估受试者评价受试者评价研究者评价研究者评价好转率(%)P=0.074P0.008P0.001P=0.003P=0.002P=0.018P=0.007P0.001P=0.
7、064P=0.03P0.001P=0.01P=0.01P=0.002P=0.081P=0.019评分新活素组(N=101)硝酸甘油组(N=100) PPPP人群分析人群分析疗效分析全身症状改善评估受试者评价受试者评价研究者研究者评价评价好转率(%)P=0.263P0.003P=0.007P=0.002P=0.004P=0.002P=0.0001P0.001评分P=0.370P0.016P=0.023P=0.009P=0.007P=0.005P=0.001P0.001新活素组硝酸甘油组PPPP人群分析人群分析不良事件的发生率均衡分布P0.969试验组和对照组间的不良事件发生率基本呈均衡分布，无显
8、著差异低血压：1.9%重组人脑利钠肽(rhBNP）推荐剂量n国外：2 g/kg IV0.01 g/kg/min 静滴 4-6小时n国产新活素：1.5 g/kg IV0.0075 g/kg/min 静滴 24小时重组人脑利钠肽(rhBNP）总结n作为急性失代偿心力衰竭患者的辅助治疗n改善血液动力学、呼吸困难和全身症状n安全性良好，不引起肾功能恶化，可能发 生低血压n无证据降低死亡率二、内皮素受体阻滞剂 Tezosentann非选择性内皮素-1受体拮抗剂n短作用静脉制剂nVERITAS试验（The Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezos
9、entan in Acute Heart Failure Studies) (多国150个 中心1260例急性心衰） (2003年)：与安慰剂比较，Tezosentan并不改善急性心衰 症状和预后（心衰恶化和死亡率），提前终止 试验三、托伐普坦（Tolvaptan）n口服非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂n分子式：C26H25ClN2O3分子量：448.94剂型：片剂规格：15mg/片托伐普坦的研发现状n托伐普坦由日本大塚制药株式会社开发 ,目前 在国内外均没有上市。n托伐普坦在美国已经完成低钠血症和心衰治疗 的3期临床试验，并于07年10月提交了FDA ， 预计08年8月获得审评结果。n在
10、日本托伐普坦正在开发心源性水肿和肝性水 肿适应症，目前已经开展到3期临床试验。n托伐普坦在中国已完成1期临床试验 ， 正在进 行2期临床试验 。 选择性的拮抗V2受体 活性是AVP的1.8 倍 不具有内源性激动作用显示强力的水利尿作用 多次给药也显示稳定的水利尿作用 尿中电解质排泄少或不增加 不激活肾素血管紧张素醛固酮系统或交感神经系统显示同正常狗同样的水利尿作用体外受体结合试验正常動物的经口给药心衰模型狗的経口给药作用机制吸收、分布、代谢、排泄（ADME）n吸收、分布：ntmax：14小时，n血浆蛋白结合率 98.0%（主要为白蛋白、a1-酸性糖蛋白 ）n代谢、排泄：n主要通过CYP3A4代
11、谢n血浆中检出的代谢产物的药理活性很小n托伐普坦的平均半衰期为320小时，主要代谢产物DM- 4103的半衰期约180小时n尿中原型药物的排泄不到1%n40代谢产物从尿中排泄在国外进行的主要临床试验研究n97-252(心源性水肿)nACTIV(重症心衰)nVICTOR (阳性对照)nVITAL(长期给药)EVEREST (Mortality trial)3600例SALT-1SALT-2心衰低钠血症Phase IIIPhase IIEfficacy of Vasopressin antagonism in hEart failuRE: outcome Study with Tolvaptan托
12、伐普坦ACTIV-CHF试验Tolvaptan 30mg/d 60mg/d 90mg/d 安慰剂(n=78) (n=84) ( n=77) (n=80) 第1天体重 1.80 2.10 2.05 0.60 下降（kg) (0.002) (0.002) (0.009) 出院时体重 3.30 2.80 3.20 1.90 下降（kg) (0.006) (0.002) (0.006) 尿量（1天） 4056.2 4175.2 4127.3 2296.5(ml) (0.02) (0.001) (0.001) ( ) 与安慰剂比较P值 多中心、双盲、随机、安慰剂对照2期临床试验，N=319例心衰加重住院
13、患者，在心衰标准治疗基础上加用托伐普坦，分为4组（不同剂量组和安慰剂组） 结果：体重下降，尿量增加，低钠血症患者血钠恢复正常。住院期间死亡率和心衰恶化与安慰剂比较无差异。托伐普坦ACTIV-CHF试验体重下降（Kg）尿量（L）*#52:1134血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素IIACE抑制剂ACEARB信号级联反应基因表达心脏病 血管疾病 肾病AT1AT2肾素?缓激肽 失活片段可变途径血管紧张素II 众所周知的致病作用肾素抑制剂肾素抑制剂（阿利吉仑，Aliskiren)n口服肾素抑制剂，抑制肾素活性，降低平均动脉压，血 浆肾素浓度升高，血浆肾素活性测定降低n不影响缓激肽代谢n药代动力学：达峰
14、时间：3-5h半衰期：25h排泄：粪便89，尿10与阿替洛尔、甲氰咪胍、洛伐他汀、华法令无药物相互 作用n不良反应：腹泻、头痛、鼻炎、咽炎n07年3月美国FDA已批准阿利吉仑在美国上市，07年8月 获欧洲批准，但目前还没有治疗心衰的适应症肾素抑制剂阿利吉仑 ALOFT试验nALOFT (The Aliskiren Observation of heart Failure Treatment) 07年9月欧洲ESC会上公布n评价治疗高血压合并 HF患者的疗效和安全性nn=280 心衰标准治疗基础上口服阿利吉仑150mg/d或安 慰剂（12周）n结果：血浆BNP水平下降阿利吉仑组下降 61pg/m
15、l安慰剂组 下降 12pg/ml 阿利吉仑血浆BNP水平下降是安慰剂组的5倍 （P=0.016) 肾素抑制剂阿利吉仑 ALOFT试验pg/mlP=0.016六、他汀类药物n他汀类药物在心衰患者中的治疗作用缺乏大规模前瞻性临床研究n前瞻性心衰研究的荟萃分析认为他汀类药物显著改善心衰患者的死 亡危险荟萃分析：CIBIS II, ELITE II, PRAISE, SCD-HeFT, Val-HeFT（n= 88813例）结果：他汀类降低心衰患者死亡危险28（缺血性和非缺血性心衰 获益相似）不足之处：（1）回顾性分析，患者基线特征不同（2）治疗非随机化，基础治疗不同（3）随诊时间不一（4）他汀类种类和剂量不同n需要大规
