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1、奥卡西平血药浓度与癫痫治疗疗效的临床研究 论文作者签名：2 塑五盘至亟指导教师签名论文评阅人1 ：倪娇娜主评阅人2 ：评阅人3 ：评阅人4 ：评阅人5 ：答辩委员会主席：陈眉教授浙江省中医药大学委员1 ：张宝荣教授浙江大学医学院附属第二医院委员2 ：王谨主任医师浙江大学医学院附属邵逸夫医院委员3 ：楼敏副教授浙江大学医学院附属第二医院委员4 ：汤业磊副主任医师浙江大学医学院附属第二医院委员5 ：答辩日期：2 0 1 3 年5 月2 1 日浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他
2、人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得迸姿盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：多刁f 帚巧务签字日期：纱f 乡年j 月少矿日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝江盘堂有权保留并向国家有关部门或机构 送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝鎏盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：尹一 每莎黟签字日期：刃芗年厂月加日别隧氢
3、琅匿签字目期：驴f ；年j ) 一月矽日浙江大学硕士学位论文致谢致谢感谢我的导师丁美萍教授，在我的求学期间里给予我的谆谆教诲和悉心指导，导师渊博的知识、精湛的医术、高尚的医德以及开阔而又缜密的科研思维，是我永远尊敬和学习的榜样。导师刻苦求实、一丝不苟的科研态度，也在时刻鞭策着我养成良好的科研作风。感谢浙二医院神经内科王爽老师、汤业磊老师、包颖颖老师、高峰老师以及顾婧同学、陈哲萌医师、葛叶波医师等所有老师同学对我学 - - j 的指导和帮助。感谢浙江大学经济学院蒋岳祥教授、浙大理学院统计学博士生孙豪泽同学的指导帮助。感谢浙二医院化验室陈金亮老师的帮助。最后感谢我的家人和朋友，正是他们在生活、学习
4、上给予我无微不至的关怀和全心全意的支持，使我能够全身心投入到课题研究中。浙江大学硕士学位论文中文摘要奥卡西平血药浓度与癫痫治疗疗效的临床研究浙江大学医学部神经病学硕士研究生刘倩倩导师丁美萍教授中文摘要目的：1 确立奥卡西平药物浓度与剂量体重之比之间的关系；2 探讨药物剂量、剂量体重、药物浓度与临床疗效的关系；3 探讨奥卡西平治疗癫痫过程中影响临床疗效的因素。方法：1 我们前瞻性的收集接受O X C 单药治疗的9 8 例癫痫患者( 年龄1 8 6 4 岁) ，用高效液相色谱法( H i g h - P e r f o r m a n c eL i q u i dC h r o m a t o g
5、 r a p h y ，H P L C )来测定其治疗后的血药谷浓度水平，分析了血药浓度与药物剂量体重之比的关系；分别进行了药物剂量、剂量体重、药物浓度与临床疗效之间关系的探讨；以及I 艋床疗效与药物浓度、年龄、性别、病程、首次发作、部分性发作的发作类型的探讨。结果：药物浓度与剂量体重之比呈线性关系，相关系数( r ) = 0 8 1 5 7 ，回归结果：浙江大学硕士学位论文中文摘要R 2 = 0 5 6 7 2 ，P 9 9 ) ，甲醇为色谱纯，水为纯化水，其余试剂均为分析纯。M I l D 的出峰时间为1 2 0 9 分左右，血浆内源性物质对样品的测定无干扰，峰形良好。取血浆样品5 0 L
6、 置于离心管中，加入1 5 0p L 乙腈，涡旋混匀，置于2 0 0 0 0r m i n离心1 0m i n ，取上清1 0 L 进样分析( 放入下述仪器中进行测定) 。1 S 5 样本采集和处理所有患者均于早晨服药前抽取空腹血，离心后取血清1 0p L 按照上述方法处理，进行色谱测定，按线性回归方程计算M 皿稳态血药浓度。浙江大学硕士学位论文统计学处理2 统计学处理：统计分析采用R 2 1 3 1 统计软件。淮床计量资料以( 平均数标准差) 表示。为探究药物浓度与药物剂量体重之比的关系，将两者进行线性回归处理，并进行相关分析。由于被解释变量( 临床疗效) 是多值( 控制、显效、有效、无效)
7、 ，所以我们采用T o b i t 模型进行拟合，分别研究药物剂量、剂量体重之比、药物浓度与临床疗效之间的关系以及研究性别、年龄、部分性发作的发作类型、首次单药治疗、病程、颅内病灶、血药浓度等对临床疗效的影响。p 值取小于0 0 5 为统计学上有意义。6浙江大学硕士学位论文结果性别，数量( )男性为l ，女性为0男：5 4 ( 5 5 ) 女：4 4 ( 4 5 )年龄( 岁) ，范围( 平均数标准差)1 8 6 4 ( 2 7 5 _ + 1 3 7 )首次单药治疗( 例) ( )接受为1 ，未接受为06 2 ( 6 3 )病程( 年) ，范围( 平均数- 4 - 标准差)0 4 2 2 0
8、 ( 9 2 6 + _ 4 2 9 )头颅M R I 异常( 例)异常为1 ，正常为08体重( k g ) ，范围( 平均数与标准差)身高( c m ) ，范围( 平均数与标准差)剂量( m g ) ，数量( 百分t L )3 0 074 2 8 0 ( 5 8 9 9 _ + 1 4 4 7 )1 5 5 1 8 3 ( 1 5 8 4 _ + 2 6 4 )2 6 ( 2 6 5 3 )塑兰奎兰堡主兰垡笙兰竺墨- - _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ - - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _
9、_ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - - _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ - - 一一3 7 54 5 06 0 07 5 01 0 5 0剂量缁莲晒赠增，范围( 平均烛 标、雠)M H D ( g g m 1 ) ，范围( 平均数标准差) )1 ( 1 0 2 )8 ( 8 1 6 )4 1 ( 4 1 8 4 )3 ( 3 0 6 )1 0 ( 1 0 2 0 )2 ( 2 0 4 )7 ( 7 1 4 )3 7 5 3 2 4 3 ( 2 1 1 0 5 3 8 )3 4 7 1 9 5 8 ( 9 0 6 - - 3 9
10、 )疗效，数量( 百分比)控制为3 ，显效为2 ，控制：2 4 ( 2 4 4 9 )有效为1 ，无效为0 ，显效：1 9 ( 1 9 3 9 )0 、1 、2 、3 为治疗效果的等级排序8有效：2 1 ( 2 1 4 3 )无效：3 4 ( 3 4 6 9 )浙江大学硕士学位论文结果3 2 药物浓度与药物剂量体重之比关系药物浓度与药物剂量体重之比回归结果：见表2 。由表2 可以得出方程：y = 3 2 9 9 1 + 0 5 3 2 7 x 。用图形表示：见图1 。每增加剂量，体重之比1 ，药物浓度相应增加o 5 3 2 7 。y 代表药物浓度( M 皿浓度) ，x 表示剂量体重之比。( 方
11、程可以简单表示：M H Dl a g m l = 3 2 9 9 1 + 0 5 3 2 7m g k g ) 。相关系数r = 0 8 1 5 7 ，回归结果：R 2 ：0 5 6 7 2 ，P 0 1 ) 。由于头部病灶的系数为负，P 0 10 0 0 6 30 0 1 0 70 5 8 80 5 5 7 0 10 4 5 5 80 5 3 5 00 8 5 20 3 9 4 0 10 5 7 7 20 4 4 5 l1 2 9 70 1 9 5 0 1首次单药治疗O 5 3 2 3O 4 3 8 81 2 1 30 2 2 5 0 1病程0 0 3 4 30 0 3 9 90 8 5 9
12、O 3 9 1 O 1颅内病灶一1 2 8 6 20 6 0 1 42 1 3 90 0 3 2 O 0 5药物浓度o 2 2 9 60 0 3 9 95 7 5 10 0 0 1 O 0 0 1l o g S i g m a0 2 9 4 00 0 9 5 83 0 6 80 0 0 2 0 0 13 6 各种治疗状态下血药浓度测定结果( 指个体治疗前后比较)无效者M I l D 浓度6 6 6I a g m l _ + 2 9 40 9 m l ( 3 8 30 9 m l 一1 7 40 9 m 1 )有效者( 发作频率减少5 0 7 4 ) 时M H D 浓度8 2 g m l _ +
13、 2 5 20 9 m l ( 3 4 7o g m l 一1 1 6 1o g m 1 )1 4浙江大学硕士学位论文结果显效者( 发作频率减少7 5 9 9 ) 时M H D 浓度1 0 7 9l i g m l _ + 3 7 3i u g m l ( 4 6 4t a g m l - 1 6 8l a g m 1 )控制者( 无发作) 时M H D 浓度1 1 8 2p 咖1 4 0 1 g m l ( 4 2 4t a g m l 一1 9 5 8p g r I l l )稳态血药浓度浓度9 0 6l u g m l _ + 3 9 1l a g m l ( 3 4 7t a g m
14、l 一1 9 5 8t a c , m 1 )治疗有效浓度1 0 3 3l a g m l _ + 3 7 8p g m l ( 3 4 7t a g m l 一1 9 5 8l a g m 1 )3 7 观察O X C 药物浓度与不良反应少。O X C 药物浓度与不良反应：见表7 。由表7 可知，奥卡西平的药物不良反应较表7 O X C 药物不良反应发生率与药物浓度关系浙江大学硕士学位论文讨论4 讨论4 1O X C 治疗后的药物浓度与剂量体重之比关系本研究主要是针对成年人( 指青年人以及中年人) 研究，结果显示O X C 单药治疗，其药物浓度与治疗剂量、剂量体重之比均密切相关。在剂量3 0
15、 0 m e g d 一1 2 0 0m g d 范围内，药物浓度- 9 治疗的剂量体重之比呈线性关系。国外报道 1 4 在剂量；# 3 0 0m g d 一2 4 0 0m g d 范围内药物浓度与治疗的剂量体重之比呈线性关系。本研究与国外报道相符合。剂量、剂量体重之比与药物浓度之间，两两比较相关系数( r ) 均大于0 7 ，说明相关性较强。每增加剂量体重之比1 ，血药浓度相应可增加O 5 3 2 7 。4 2O X C 的治疗剂量与药物浓度与国外治疗剂量与药物浓度比较本研究单药治疗时的平均治疗剂量、相应的稳态血药浓度、个体问变异系数- 9 P a r kl ( J 等 1 5 报道药物治疗时平均治疗剂量、稳态血药浓度、个体间变异系数相比较其结果不同。国内治疗剂量比国外低。国内研究报道 3 , 1 6 1 所使用0 勺o x c 治疗剂量普遍小于国外。分析本研究结果与国外研究结果不同的可能原因：研究层面不同。本研究年龄主要集中成年人，缺少儿童、老年层面。而P a r kK J 所做研究主要是年龄的各个层面；变异系数大于本研究结果，个体间差异较大；几童以及老年人的药代动力学主要是肾清除
