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1、上市后药品风险管理的技术实践上市后药品风险管理的技术实践-药物警戒中的信号发掘和评价药物警戒中的信号发掘和评价 国家食品药品监督管理局药品评价中心国家食品药品监督管理局药品评价中心 国国 家家 药药 品品 不不 良良 反反 应应 监监 测测 中心中心 生产的过程控制生产的过程控制 流通的市场监管流通的市场监管 合理使用合理使用 自我药疗自我药疗上市后药品风险管理上市后药品风险管理 政策、制度设计政策、制度设计 监管行为监管行为 主体控制、约束行为主体控制、约束行为 研究、技术资源配置研究、技术资源配置 第一部分：信号的基本内涵第一部分：信号的基本内涵 第二部分：信号的产生第二部分：信号的产生
2、第三部分：信号的挖掘第三部分：信号的挖掘 第四部分：信号的评价与验证第四部分：信号的评价与验证 一、信号的基本内涵一、信号的基本内涵 信号的定义信号的定义 信号的性质信号的性质 19901990，WHOWHO Reported information on a possible causal relationship Reported information on a possible causal relationship between an adverse event and a drug, the relationship between an adverse event and a
3、drug, the relationship being unknown or incompletely documented being unknown or incompletely documented previously. previously. Usually more than a single report is required to Usually more than a single report is required to generate a signal, depending upon the seriousness of generate a signal, d
4、epending upon the seriousness of the event and the quality of the information.the event and the quality of the information. 信号的定义信号的定义 20052005药品不良反应报告和监测工作手册药品不良反应报告和监测工作手册 是指关于一种不良事件与某一药品间可能存在的因 果关系的报道信息。信号的意义可以形成假说供进 一步研究，并使ADR得到早期警告。 产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。 信号的定义信号的定义信号的性质信号的性质 强、弱强、弱 显露、潜在显露、潜在 递
5、增、递减递增、递减 真、假真、假 定性、定量定性、定量信号的性质信号的性质 以前从未遇到过的以前从未遇到过的 已知不良反应已知不良反应/ /事件性质或程度的加重事件性质或程度的加重 已知不良反应已知不良反应/ /事件性质的变异或恶化事件性质的变异或恶化 集中发生或感觉发生率（往往难以客观集中发生或感觉发生率（往往难以客观 度量）增加度量）增加 二、信号的产生二、信号的产生 基础信息的来源基础信息的来源 初始信号的判断初始信号的判断 单个药品不良反应单个药品不良反应/ /事件病例报告，起始上报主体主要为境事件病例报告，起始上报主体主要为境 内药品生产、经营企业、医疗卫生机构、各级专业机构内药品生
6、产、经营企业、医疗卫生机构、各级专业机构 药品群体不良反应药品群体不良反应/ /事件报告，主要由始发单位上报，省中事件报告，主要由始发单位上报，省中 心或以下技术机构组织调查、取证心或以下技术机构组织调查、取证 药品不良反应药品不良反应/ /事件定期汇总，根据上市和监测期时间，由事件定期汇总，根据上市和监测期时间，由 境内药品生产企业、进口药品的代理经营企业填报境内药品生产企业、进口药品的代理经营企业填报 临床试验、科学研究、文献、报刊、媒体、网站等其它来源临床试验、科学研究、文献、报刊、媒体、网站等其它来源基础信息的来源 基础信息的来源 敏感信号敏感信号 不良反应表现本身非常罕见；不良反应表
7、现本身非常罕见； 特异性集中发生；特异性集中发生； 某个或某一类药品以及特殊人群罕见不良反应表现；某个或某一类药品以及特殊人群罕见不良反应表现； 严重甚至极易导致死亡；严重甚至极易导致死亡； 同类药物的已知不良反应；同类药物的已知不良反应； 药效作用的扩大效应；药效作用的扩大效应； 药物特异性反应；药物特异性反应； 明显无混杂因素的、高度关联因素；明显无混杂因素的、高度关联因素； 再激发阳性。再激发阳性。 初始信号的判断 初始信号的判断 较易引起警觉和关注较易引起警觉和关注 的安全性信息的安全性信息 噪音噪音信号信号 背景发生率较高的反应；背景发生率较高的反应； 安全性问题看似原患疾病所致或恶
8、化；安全性问题看似原患疾病所致或恶化； 表现集中，但均为已知不良反应；表现集中，但均为已知不良反应； 使用药品复杂；使用药品复杂； 迟发或时间过久；迟发或时间过久； 基础疾病复杂或严重；基础疾病复杂或严重； 再激发阴性；再激发阴性； 一过性症状。一过性症状。 初始信号的判断 初始信号的判断 影响、混淆正常判断或影响、混淆正常判断或 易被忽视的安全性信息易被忽视的安全性信息 三、信号的挖掘三、信号的挖掘 人工的初筛和挖掘人工的初筛和挖掘 计算机工具的挖掘计算机工具的挖掘 单个病例报告提取警戒信号单个病例报告提取警戒信号 群体或集中发生群体或集中发生 重要组织发布的信息重要组织发布的信息 医政医政
9、/ /药政部门已药政部门已/ /拟采取行政管理措施拟采取行政管理措施 新闻媒体新闻媒体 生产企业生产企业/ /医疗机构医疗机构/ /经营部门主动措施经营部门主动措施人工的初筛和挖掘人工的初筛和挖掘 计算机筛选信号的条件与步骤计算机筛选信号的条件与步骤 信号挖掘的技术与方法信号挖掘的技术与方法 计算机工具的挖掘计算机工具的挖掘 就是利用已建立的数据库采用计算机手段，就是利用已建立的数据库采用计算机手段， 对以前未知的、有效的信息资源加以提取对以前未知的、有效的信息资源加以提取 明确研究目的，明晰所要研究可疑药品与明确研究目的，明晰所要研究可疑药品与 不良事件。不良事件。 选取和研究目的相关的变量
10、。选取和研究目的相关的变量。 数据库的选择数据库的选择 筛选信号的条件与步骤筛选信号的条件与步骤 比值失衡测量法比值失衡测量法 (Measures of (Measures of DisproportionalityDisproportionality) ) 预测模型法预测模型法(Predictive Modeling)(Predictive Modeling) 聚类分析法聚类分析法(Clustering or Database Segmentation)(Clustering or Database Segmentation) 数据库挖掘的技术与方法数据库挖掘的技术与方法 报告比值比报告比值
11、比(Reporting Odds Ratio, ROR)(Reporting Odds Ratio, ROR)荷兰荷兰 比例报告比值比比例报告比值比（Proportional Reporting Ratio, Proportional Reporting Ratio, PRRPRR）- -英国英国 信息成分信息成分（information information component,ICcomponent,IC） 贝叶斯判别可贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（信区间递进神经网络模型（BCPNNBCPNN）-WHO-WHO 相对比值比相对比值比(Relative Rate, RR) -FDA(
12、Relative Rate, RR) -FDA比值失衡测量法比值失衡测量法思想：思想：估计自发报告中实际出现的与某种药物有关的不估计自发报告中实际出现的与某种药物有关的不 良反应数据量怀预期数量或者与其他药物引发的其良反应数据量怀预期数量或者与其他药物引发的其 他不良反应数量的比值，如果测量的比值非常大，他不良反应数量的比值，如果测量的比值非常大， 大到一定的程度（失衡），则可疑药物和可疑不良大到一定的程度（失衡），则可疑药物和可疑不良 反应之间很可能存在某种联系，而并非由于机会因反应之间很可能存在某种联系，而并非由于机会因 素或者数据库素或者数据库“噪音噪音”（背景）所致。（背景）所致。比值
13、失衡测量法比值失衡测量法四、信号的评价与验证四、信号的评价与验证 信号的信号的“ “强度强度” ”（信号的强度不单纯是根据其安全性问题（信号的强度不单纯是根据其安全性问题的严重程度来判断）的严重程度来判断） 资源配置情况资源配置情况 优先权优先权评价与验证评价与验证 置于现实、自然状态置于现实、自然状态 还原其本来面目还原其本来面目 难以避免地受着真实世界各种因素的干扰或影响难以避免地受着真实世界各种因素的干扰或影响 每一个具体信号的评价结果的具体体现形式（通常每一个具体信号的评价结果的具体体现形式（通常会以不同管理措施得以表现）是不同的会以不同管理措施得以表现）是不同的 评价与验证评价与验证
14、 过程过程- -步骤或方面步骤或方面 产生信号病例报告临床资料的系统收集和全面分析产生信号病例报告临床资料的系统收集和全面分析 ； 可疑药品的说明书、标准、生产企业、上市时间、上市前证可疑药品的说明书、标准、生产企业、上市时间、上市前证 明前安全性资料以及上市后与安全性有关的基础试验与临床试明前安全性资料以及上市后与安全性有关的基础试验与临床试 验结果（尽可能针对性围绕信号问题）等资料验结果（尽可能针对性围绕信号问题）等资料 ； 可疑药品及同类药品在现有病例报告数据库中数据查询与系可疑药品及同类药品在现有病例报告数据库中数据查询与系 统分析统分析 ； 国、内外相关文献报道国、内外相关文献报道
15、； 国内、外其他大型医药数据库信息国内、外其他大型医药数据库信息 ；过程过程- -步骤或方面步骤或方面 同类药品的同性安全性问题查询同类药品的同性安全性问题查询 ； 专业技术机构根据所占有资料对信号的初步评价；专业技术机构根据所占有资料对信号的初步评价； 征询相关机构、部门及企业意见；征询相关机构、部门及企业意见； 召开相关专业专家咨询委员会；召开相关专业专家咨询委员会； 综合所有数据、信息、资料及专家意见，提出评价意见。综合所有数据、信息、资料及专家意见，提出评价意见。征询其它专业及行政部门意见、技术机构的评价结果与专征询其它专业及行政部门意见、技术机构的评价结果与专家委员会的召开可视情况多次交替进行家委员会的召开可视情况多次交替进行。五、小五、小 结结信号是
